成人B细胞急性淋巴细胞白血病首次挽救治疗中使用博纳吐单抗和/或奥加伊妥珠单抗的生存预测因素

《Leukemia》：Predictors of survival in adults with B-cell acute lymphoblastic leukemia treated with blinatumomab and/or inotuzumab ozogamicin in first salvage

　　

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在经B细胞导向免疫疗法治疗的复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成人患者中的角色仍存在争议。研究人员分析了172例首次挽救治疗中使用博纳吐单抗和/或奥加伊妥珠单抗（InO）为基础方案治疗的成人患者，以确定预后因素及达到缓解后从allo-HSCT中的获益。多变量分析显示，初次诊断后12个月内复发（HR 2.21, 95%CI 1.28–4.16）和挽救治疗第1周期后通过多参数流式细胞术（MFC）检测的可测量残留病（MRD）阳性（HR 3.06, 95%CI 1.75–5.33）预示更差的无复发生存期（RFS）；这两个因素以及年龄较大预示更差的总生存期（OS）。达到早期流式MRD阴性且晚期复发或对一线治疗原发难治的患者未从allo-HSCT中获益（4年RFS 60% vs 无allo-HSCT者63%，p=0.82），而allo-HSCT改善了MRD阳性和/或12个月内复发患者的结局（4年RFS 56% vs 无allo-HSCT者22%，p=0.03）。挽救治疗第1周期后的MRD状态和首次缓解持续时间可对R/R B-ALL成人患者进行风险分层；那些早期MRD阴性且晚期复发或原发难治的患者可能在没有巩固性allo-HSCT的情况下获得良好结局。

# 论文解读：首次挽救治疗中使用博纳吐单抗和/或奥加伊妥珠单抗的成人B细胞急性淋巴细胞白血病生存预测因素

## 研究背景与目的

成人复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）患者既往接受细胞毒性化疗的预后极差，中位总生存期（OS）仅为3至9个月。预后受年龄、既往治疗线数、复发时间、复发部位、挽救治疗反应以及是否进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等多种因素影响。在传统化疗时代，仅那些通过挽救治疗达到完全缓解（CR）后接受allo-HSCT的患者才可能获得持久生存。然而，随着B细胞导向免疫疗法（如博纳吐单抗和奥加伊妥珠单抗（InO））以及CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的出现，成人R/R B细胞ALL（B-ALL）的结局显著改善。在这一新治疗时代，allo-HSCT的普遍获益受到质疑。既往研究表明，单药InO治疗后的长期生存主要见于后续接受allo-HSCT的患者，但移植后并发症（如肝窦阻塞综合征/静脉闭塞病）风险不可忽视；而博纳吐单抗用于清除可测量残留病（MRD）的回顾性分析提示，部分通过多参数流式细胞术（MFC）达到MRD阴性的患者可能无需allo-HSCT即可获得长期生存。同样，在R/R背景下，部分博纳吐单抗诱导缓解的患者能够维持持久反应而不接受移植。CAR T细胞疗法也被证实与长期生存相关，无论患者是否接受allo-HSCT作为巩固治疗。

研究人员此前对接受mini-hyper-CVD（mini-超分割环磷酰胺、长春新碱、地塞米松交替mini-甲氨蝶呤和阿糖胞苷）联合InO（加或不加博纳吐单抗）治疗的R/R B-ALL患者进行分析，里程碑分析发现，在达到缓解的患者中，allo-HSCT未带来生存获益，3年OS均为54%。当前研究旨在评估R/R B-ALL患者在接受博纳吐单抗和/或InO作为首次挽救治疗后达到缓解的结局，并识别更可能或更不可能从allo-HSCT巩固中获益的亚组。

## 主要技术方法

本研究为单中心回顾性分析，样本来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心。纳入172例成人R/R B-ALL患者，在首次挽救治疗中接受包含博纳吐单抗和/或InO的方案（单药或联合化疗，Ph阳性患者同时联合酪氨酸激酶抑制剂）。通过MFC（灵敏度1×10^-4）评估挽救治疗后第1周期及最佳反应时的MRD状态；部分患者使用基于下一代测序（NGS）的clonoSEQ检测IG/TR基因重排（灵敏度1×10^-6）。采用Kaplan-Meier法和竞争风险模型分析生存，通过Cox比例风险模型（allo-HSCT作为时变协变量）进行单变量和多变量分析，并设置6个月里程碑进行亚组分析。

## 研究结果

### 队列特征与挽救治疗反应

2010年9月至2025年4月，203例患者接受首次挽救治疗，172例（85%）达到CR/CRi（完全缓解伴不完全血液学恢复）。中位年龄48岁（范围18–88），20%为原发难治（一线化疗1–2个周期未达形态学缓解），26%为早期复发（初诊后12个月内），54%为晚期复发。80%为Ph阴性B-ALL，20%为Ph阳性。126例（73%）达CR，47例（27%）达CRi；104例（60%）在挽救第1周期后达MFC MRD阴性，84%在最佳反应时达MFC MRD阴性。80例（46%）在CR/CRi后接受allo-HSCT。

### 生存结局与预测因素

中位随访55个月，全队列4年累积复发率（CIR）42%，无复发生存率（RFS）38%，总生存率（OS）45%。在里程碑分析（排除首次缓解后移植或CAR T细胞巩固者，年龄≤70岁）中，allo-HSCT组4年RFS为57% vs 非移植组47%（p=0.44），OS为62% vs 41%（p=0.06），差异无统计学意义。

单变量分析显示，年龄较大、复发时白细胞计数高、骨髓原始细胞比例高、早期复发、挽救第1周期后MFC MRD阳性与更差RFS相关；年龄较大、早期复发、MFC MRD阳性与更差OS相关，allo-HSCT（作为时变协变量）与更优OS相关（HR 0.63, p=0.046）。多变量分析中，仅早期复发（HR 2.21, 95%CI 1.23–3.96, p=0.007）和MFC MRD阳性（HR 3.06, 95%CI 1.75–5.33, p<0.001）独立预示更差RFS；早期复发（HR 2.31）、MFC MRD阳性（HR 2.21）和年龄较大（HR 1.02）独立预示更差OS，allo-HSCT未独立影响RFS或OS。

### 结合MRD与复发时间的风险分层及allo-HSCT作用

基于挽救第1周期后MFC MRD状态和复发时间（晚期复发/原发难治 vs 早期复发），将患者分为四组。MRD阴性且晚期复发/原发难治患者结局相对良好（4年RFS 54%，OS 66%），定义为“较低风险”组；其余患者（MRD阳性和/或早期复发）结局较差（4年RFS 26%，OS 33%），定义为“较高风险”组。

在较低风险组中，allo-HSCT未显著改善结局：移植者4年RFS 60% vs 非移植者63%（p=0.82），OS 75% vs 64%（p=0.77）。在较高风险组中，allo-HSCT显著改善结局：4年RFS 56% vs 22%（p=0.03），OS 54% vs 24%（p=0.02）。Ph阴性B-ALL亚组分析结果与整体一致。

### CAR T细胞巩固与NGS MRD分析

16例患者接受CAR T细胞作为巩固治疗（主要为brexucabtagene autoleucel），1年OS为74%，仅3例复发。在30例有NGS MRD数据的患者中，9例（30%）在挽救第1周期后达NGS MRD阴性，其中仅1例复发（该例为早期复发且首次缓解后接受过allo-HSCT）。

## 讨论与结论

本研究报道了R/R B-ALL患者在接受“最优”首次挽救方案（博纳吐单抗和/或InO为基础）后达到缓解的队列结局。整体4年OS为45%，显著优于传统化疗的历史数据（3年OS约11%）。研究人员识别出一个“较低风险”亚组（占队列45%），即挽救第1周期后MFC MRD阴性且晚期复发或原发难治者，其4年RFS达60%，且未从allo-HSCT中获益。而“较高风险”患者（MRD阳性和/或早期复发）则从allo-HSCT中显著获益（4年RFS 56% vs 22%）。这一风险分层策略与儿童B-ALL首次复发的成熟经验一致。

研究人员指出，MFC MRD状态和首次缓解持续时间是比单一因素更强的预后预测组合。虽然单变量分析中allo-HSCT与更优OS相关，但多变量分析未显示独立获益，可能受回顾性设计和选择偏倚影响。此外，移植实践（如采用移植后环磷酰胺预防移植物抗宿主病）随时间演变，可能影响结果。

结论部分翻译：研究数据表明，接受博纳吐单抗和/或InO（大多数同时接受低强度化疗）治疗的R/R B-ALL患者，全队列4年RFS率为38%。通过挽救治疗后第1周期的MFC MRD状态以及复发时间，可将患者分为两个风险组，并识别出更可能从allo-HSCT中获益的患者。对于挽救第1周期后MFC MRD阴性且晚期复发或原发难治的患者，allo-HSCT未改善结局。相反，对于挽救第1周期后MFC MRD阳性和/或初诊后12个月内复发的患者，接受allo-HSCT巩固治疗更可能实现长期生存。未来需评估基于深度NGS的MRD评估和CAR T细胞疗法作为R/R B-ALL首次挽救后巩固治疗的作用，以进一步合理指导巩固性allo-HSCT的决策。