人类囊泡多胺转运体对神经递质识别与转运的协同机制

《Nature Communications》：Cooperative mechanism of neurotransmitter recognition and transport by the human vesicular polyamine transporter

　　

摘要

属于SLC18抗转运蛋白家族的人类囊泡多胺转运蛋白（hVPAT）能够将多胺类神经调节物质包裹进分泌囊泡中，同时交换出H⁺，从而维持学习和记忆的形成。作为治疗精神刺激剂使用障碍的潜在靶点，hVPAT（或SLC18B1）通过某种尚未明确的机制调控单胺类神经递质的平衡。在本研究中，我们利用冷冻电子显微镜技术观测到了hVPAT与组胺及血清素结合后的结构，发现SLC18抗转运蛋白的腔面存在多达三个不同的神经递质结合位点。进一步的蛋白质-脂质体运输实验以及配体结合试验表明，hVPAT可以同时转运多种单胺类神经递质，且其H?与底物的比例存在差异，并表现出正协同效应。出乎意料的是，这种协同效应似乎源于已结合的组胺或血清素分子之间的直接相互作用，而这也有助于决定底物的选择性。通过这项研究，我们发现了单胺类神经递质识别的一种此前未被认识到的机制，同时也为理解膜运输的一般原理提供了全新的见解。