在《自然》杂志最近发表的一项研究中，Angana A. H. Patel及其同事重新探讨了生理性衰老在癌症中的作用，发现衰老会主动改变肿瘤的进展过程。他们的研究表明，衰老通过持续激活整合应激反应——激活转录因子4（ATF4）信号轴来促进转移灶的形成，从而建立了与年龄相关的细胞应激和转移能力之间的机制联系。1

衰老与癌症具有若干共同特征，包括蛋白质稳态失衡、表观遗传漂变、线粒体功能异常以及营养感知改变。2然而，这些变化如何融入肿瘤自身的信号网络至今尚未完全明确。这一问题在肺癌中尤为突出，因为大多数肺癌患者为老年人，而实验模型通常以年轻动物为基础。鉴于转移是导致癌症相关死亡的主要原因：3找出将衰老与转移进展联系起来的信号通路仍是一项重要挑战。

这项研究最重要的概念性进展之一在于，它挑战了“肿瘤进展主要与增殖扩张相关”的传统观点。Patel等人利用生理性衰老的KRAS驱动型肺癌模型，证明衰老虽然会抑制原发肿瘤的生长，但同时会增强转移灶的形成。1这一发现意义重大，因为它再现了临床观察到的现象：转移灶的形成可以独立于原发肿瘤的快速扩张而发生。此前的临床和进化研究，包括TRACERx项目的研究结果，也表明在肿瘤进化过程中，转移进展可能会逐渐与原发肿瘤的生长脱钩。4在此背景下，Patel等人的研究尤为值得关注，因为他们证明生理性衰老的肿瘤模型能够重现这种分离现象，而在较年轻的模型中则不太明显。

衰老并非仅仅是作为一种被动背景条件存在，反而似乎会主动将肿瘤的进化轨迹引导至易于转移的状态。在这种情境下，转移能力并非仅仅是肿瘤生长的后期结果，而是年龄相关应激条件下产生的适应性表型。与这一解释相符的是，衰老的肿瘤细胞表现出更强的上皮-间质转化能力、更强的抗无细胞环境死亡能力以及更高的侵袭潜力，这些都是肿瘤可塑性的典型特征。

从机制上来看，这项研究进一步证明了与年龄相关的细胞应激并非只是旁观现象，而是一种能够改变肿瘤转移行为的肿瘤内在力量。Patel等人指出，未折叠蛋白反应——整合应激反应轴，尤其是PERK——eIF2α——ATF4通路，是连接慢性应激适应与肿瘤可塑性的核心调控机制。1,5

重要的是，衰老肿瘤细胞中的整合应激反应并非短暂出现，而是处于长期应激激活状态，其特征是ATF4持续活跃，且应激缓解能力下降。表观遗传重编程可能通过增加ATF4基因座的染色质可及性，同时降低参与应激终止的基因的可及性，从而促成了这一表型。在这种机制下，持续的整合应激反应——ATF4信号传导可能主动引导肿瘤细胞向有利于在不良微环境中存活、扩散和定植的表型发展。

同样值得注意的是，这一转移机制还会带来特定的代谢缺陷。由于衰老相关的整合应激反应激活会使肿瘤细胞依赖谷氨酰胺，从而产生一种可被治疗的脆弱性，这表明在肿瘤进化过程中，转移能力和代谢脆弱性可能会同时出现。这种代谢重编程与癌症中观察到的适应性代谢重编程一致。综合来看，这些研究结果支持这样一种模型：衰老作为持续的细胞应激源，有助于筛选出那些能够维持整合应激反应活性的肿瘤细胞。在此背景下，ATF4可能充当应激信号的核心整合者，协调转录和代谢方面的适应性变化，使肿瘤细胞能够在不利条件下存活并扩散。从这个角度而言，转移至少在一定程度上是对持续应激的适应性反应，而不仅仅是肿瘤进展的晚期阶段。

仍有若干问题有待解答。目前尚不清楚整合应激反应——ATF4信号传导在不同类型的肿瘤中是否发挥类似作用，或其效应是否取决于具体环境。此外，肿瘤外因素，如衰老的微环境或免疫系统变化，对整合应激反应激活的贡献程度也需要进一步研究。

总体而言，这项研究提示，衰老应被视为肿瘤信号传导的主动调节因素，而非单纯的被动风险因素。通过确定整合应激反应——ATF4信号传导是衰老、转移和代谢适应之间的关键纽带，该研究指出了一个可能具有治疗意义的途径，尤其对老年患者具有重要意义。这些发现还可能为如何在癌症研究的实验设计和治疗策略中考虑衰老因素提供启示。这些概念在图1中有示意图展示。

图1
图1
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衰老激活的整合应激反应——ATF4信号传导会推动肺癌的转移可塑性和代谢脆弱性。生理性衰老会增加细胞的慢性应激，持续激活PERK——eIF2α——ATF4通路，而表观遗传重编程则会增强ATF4基因座的可及性，同时限制应激的缓解。持续的ATF4活性会促进上皮-间质转化、抗无细胞环境死亡能力、侵袭能力以及转移能力。与此同时，衰老相关的整合应激反应——ATF4信号传导会改变肿瘤的代谢方式，降低对葡萄糖的依赖，增加对谷氨酰胺的依赖，从而产生一种代谢脆弱性，可通过抑制谷氨酰胺酶来阻断转移灶的形成。该图表由作者自行制作，未使用任何第三方受版权保护的图像资源。