Science：三级淋巴结构的形成离不开这种树突状细胞

　　

三级淋巴结构（TLS）是一种聚集在非淋巴组织中的免疫细胞结构。TLS可在肿瘤组织等慢性炎症部位形成，并被证实与癌症免疫治疗的良好应答相关。不过，调控TLS形成的机制仍不明确。

西奈山伊坎医学院等机构的研究人员近日通过空间分析，报告了1型经典树突状细胞（cDC1）在TLS形成中的关键作用。它们作为TLS的构建者和协调者，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

这项研究成果于7月16日发表在《Science》杂志上，有望为提升癌症免疫治疗的效果带来新的策略。

之前的研究表明，肿瘤中含有TLS的患者通常生存期更长，且对免疫疗法的应答更好。然而，直到现在，科学家们仍不清楚是什么在调控这些保护性免疫枢纽的形成和维持。

第一作者、西奈山伊坎医学院的Raphaël Mattiuz博士表示：“我们发现，一类独特的树突状细胞发挥着组织者的作用，将不同的免疫细胞聚集在一起，并维持局部抗癌反应的活跃状态。这为未来的治疗提供了重要的新靶点。”

研究人员利用先进的成像技术分析了肺癌、肝癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌患者的肿瘤样本，这些技术让他们能够同时观察到多种不同的免疫细胞类型。

他们还利用空间转录组学技术来精准确定树突状细胞的位置以及它们与哪些免疫细胞相互作用。通过这些技术，他们发现CCR7+成熟树突状细胞在TLS中聚集。

为了验证树突状细胞是否真正负责构建和维持这些免疫枢纽，研究人员还开发出一种新的小鼠模型，该模型能够高度模拟人类癌症中观察到的三级淋巴结构。

利用这种模型，研究人员发现TLS的形成依赖于IFN-γ驱动的cDC1成熟、cDC1向肿瘤引流淋巴结（tdLN）的迁移以及T细胞的招募。

他们还发现，树突状细胞的功能远不止于向免疫系统发出癌症警报。一旦肿瘤内形成TLS，这些细胞便会驻留其中，通过聚集抗癌的T细胞和产生抗体的B细胞，持续协调免疫活动。

cDC1介导的向CD4+和CD8+ T细胞同时呈递MHC-II和MHC-I抗原，以及完整的CD40信号传导，对于维持TLS和滤泡辅助T细胞池、生发中心形成以及肿瘤特异性IgG的产生至关重要。

“我们惊讶地发现，这些罕见的细胞竟在肿瘤内部成为了永久的组织者，” Mattiuz博士谈道。“它们不仅能激活杀死癌细胞的T细胞，还能协调抗体反应，使免疫系统的各个部分在最需要的地方协同工作。”

这些结果进一步凸显了cDC1靶向策略的治疗潜力，有望增强TLS的功能并改善癌症患者的抗肿瘤免疫力。此类方法特别适合对现有疗法反应不佳的癌症患者。

通讯作者、西奈山伊坎医学院的Miriam Merad教授表示：“这项研究为开发增强人体自身免疫防御能力的治疗方法奠定了基础。” 

“尽管还需要更多研究来了解这些免疫枢纽是如何消除肿瘤的，但我们现在已经掌握了一份路线图，可据此探索能够产生更持久抗癌反应的疗法，并最终防止癌症复发，” Mattiuz博士说。

研究人员表示，他们计划进一步研究TLS如何产生持久的免疫保护，以及激活树突状细胞的疗法是否能增强免疫治疗的效果、降低癌症复发率并防止癌症转移。