《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Gut Dysbiosis and Jejunal Injury in Olfactory Dysfunction: Experimental Characterization and Genetic Epidemiological Evidence
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Xinyu Zhu|Jiao Zhou|Qijie Li|Jiang Yao|Yuzhi Dong|Ka Li四川大学华西医院医学与工程交叉研究实验室，护理与材料学部，中国成都摘要背景嗅觉功能障碍不仅被视为一种感觉障碍，还被认为与神经退行性疾病和肠道微生物群失衡有关。然而，肠道微
Xinyu Zhu|Jiao Zhou|Qijie Li|Jiang Yao|Yuzhi Dong|Ka Li
四川大学华西医院医学与工程交叉研究实验室，护理与材料学部，中国成都
摘要
背景
嗅觉功能障碍不仅被视为一种感觉障碍，还被认为与神经退行性疾病和肠道微生物群失衡有关。然而，肠道微生物群与嗅觉功能之间的关联及其生物学机制仍不完全清楚。
方法
我们建立了硫脲诱导的嗅觉功能障碍小鼠模型，通过埋藏食物试验检测嗅觉功能，观察嗅觉上皮和空肠的组织结构，并通过16S rRNA测序分析肠道微生物群。此外，我们利用MiBioGen（196种微生物类群及暴露因素）和FinnGen（嗅觉/味觉异常相关数据）的基因组全关联研究数据，采用逆方差加权法进行双样本孟德尔随机化分析，并进行了多项敏感性分析。
结果
嗅觉功能障碍小鼠出现体重下降、嗅觉上皮变性、空肠黏膜损伤以及肠道微生物群失衡（β多样性降低，Allobaculum数量减少，Acetivibrio增多，微生物失衡指数升高）。孟德尔随机化分析发现8种微生物类群与嗅觉和味觉异常存在遗传学上的关联：Gordonibacter、γ-变形菌门、XIII族AD3011群、Coprobacter和Roseburia会增加嗅觉功能障碍的风险，而Lachnospiraceae UCG004、梭菌科1群以及Eubacterium hallii群则具有保护作用。敏感性分析未发现明显的多效性或异质性。
结论
本研究通过实验和遗传学证据表明，肠道微生物群的变化与嗅觉功能障碍之间存在关联。在小鼠中，硫脲诱导的嗅觉损伤伴随着肠道微生物群失衡和肠道病变，而孟德尔随机化分析则提示某些微生物类群的遗传学变化可能影响嗅觉和味觉异常的易感性。这些发现表明嗅觉功能障碍与肠道微生物群之间存在生物学上的关联，但还需进一步研究明确二者之间的因果关系及作用机制。
引言
嗅觉功能障碍是指嗅觉功能的异常或损害，包括嗅觉减退、嗅觉缺失、嗅觉异常及幻嗅等多种表现[1]、[2]。有研究表明，嗅觉缺失的患者可能会出现味觉功能异常[3]。嗅觉功能障碍的发病机制较为复杂，可能与传导性、神经源性和中枢性因素有关。它不仅会影响患者的生活质量，还与帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病相关[4]、[5]，被认为是这些疾病的早期生物标志物之一，也可反映疾病进展情况。研究显示，认知正常者或轻度认知障碍者的嗅觉功能异常可能预示着未来患神经退行性疾病的风险[6]、[7]。此外，嗅觉功能评估还有助于区分帕金森病与特发性震颤等非神经退行性疾病。某些自身免疫性疾病，如多发性硬化症、视神经脊髓炎和系统性红斑狼疮，也与嗅觉功能障碍有关[8]。因此，阐明嗅觉功能障碍的机制并开发针对性治疗策略十分重要。尽管已有诸多研究，但嗅觉功能障碍对神经系统之外的全身影响，尤其是其与肠道微生物群的相互作用，仍需进一步探索。
近年来，越来越多的研究关注共生微生物群。这些微生物被认为会影响人类健康和疾病进程[9]、[10]。鼻腔微生物群对嗅觉上皮功能的发育和维持起着关键作用，鼻腔微生物组成的变化会直接影响嗅觉表现，特定的微生物群落与嗅觉功能差异密切相关[11]。比较分析显示，嗅觉正常者和嗅觉功能障碍者的鼻腔微生物群多样性存在明显差异[12]。越来越多的证据表明，肠道微生物群也与神经系统疾病的发病机制有关，因此它也可能导致嗅觉功能障碍。帕金森病患者常伴有肠道微生物群失衡和嗅觉减退，其微生物谱与健康对照组存在差异[13]。小鼠研究也表明，嗅觉剥夺会改变肠道微生物群组成，损害海马体功能并降低认知能力[14]。这些发现提示，嗅觉丧失引发的微生物群失衡可能会加速认知衰退。此外，研究还表明，嗅觉丧失不仅会影响肠道微生物群，还可能通过微生物群影响肠道功能[15]。我们推测，嗅觉功能障碍可能会引发全身性神经炎症或迷走神经信号传导紊乱，进而改变肠道通透性和微生物群组成。因此，我们认为嗅觉功能障碍可能通过重塑肠道微生物群来扰乱肠道的稳态和功能。
在本研究中，我们通过腹腔注射硫脲建立了嗅觉功能障碍的小鼠模型。我们通过嗅觉行为测试、鼻腔和肠道组织的组织病理学评估以及粪便样本的16S rRNA基因测序，研究了嗅觉功能障碍对肠道微生物群的影响。此外，我们还利用MiBioGen联盟的基因组全关联研究汇总数据进行了双样本孟德尔随机化分析，以探讨肠道微生物群与嗅觉功能障碍之间的潜在关联，并通过敏感性分析验证了结果的可靠性。这些研究表明，肠道微生物群组成与嗅觉功能密切相关，提示嗅觉功能障碍与肠道微生物群变化之间存在相互作用，但二者之间的因果关系及作用机制仍有待进一步明确。
章节摘录
动物实验与嗅觉功能障碍模型
所有动物实验均获得了四川大学华西医院动物伦理委员会的批准，且严格按照ARRIVE指南和美国国立卫生研究院关于实验动物饲养使用的指南（NIH Publications No. 8023，1978年修订版）进行。实验所用小鼠为3个月大的雄性C57BL/6品系，饲养在四川大学华西医院的无特定病原体动物设施中，这些小鼠被安置在单独通风的笼子里。
硫脲诱导的小鼠嗅觉功能障碍及组织学损伤
为研究嗅觉丧失的生理后果，我们使用了硫脲建立了急性嗅觉功能障碍模型（见图2A）。接受硫脲处理的 mice在给药后三天内体重开始下降，其体重显著低于对照组（见图2B）。我们通过埋藏食物试验来评估嗅觉功能（见图2C）。接受硫脲处理的小鼠在寻找食物的过程中路径混乱，经常重复行走或路径交叉，缺乏有序的探索行为。
讨论
健康的肠道微生物群对机体的生理稳态至关重要，它有助于调节免疫功能、维持代谢平衡以及促进神经与免疫系统的相互作用[36]、[37]。肠道微生物群失衡与多种疾病有关，包括肿瘤、代谢紊乱、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症性肠病以及神经系统疾病[38]、[39]。嗅觉功能障碍逐渐被视为神经系统功能衰退的早期标志，但其具体影响机制仍需进一步研究。
结论
我们的实验结果表明，小鼠的急性嗅觉损伤会导致肠道结构损伤和肠道微生物群失衡。除了这些体内实验结果之外，我们的遗传学分析也为人类嗅觉功能障碍的风险与特定肠道微生物群之间的关系提供了流行病学证据。虽然尚未正式评估遗传因素的双向作用，但实验和流行病学数据共同表明，肠道微生物群与嗅觉功能之间存在动态的相互作用。
局限性
本研究存在一些局限性。首先，尽管孟德尔随机化分析支持遗传学关联，但目前用于描述微生物群特征的遗传标记仍然有限，无法完全排除工具偏倚的问题。其次，现有的基因组全关联研究队列中缺乏具有足够统计功效的独立“嗅觉功能障碍”表型，因此我们使用了“嗅觉和味觉异常”这一复合表型作为替代。鉴于自我报告的味觉信息可能存在误差，这种替代方法是合理的。
作者贡献声明
Yuzhi Dong： 数据可视化。Ka Li： 指导、资源提供及资金筹措。Qijie Li： 项目管理。Jiang Yao： 数据可视化及软件应用。Xinyu Zhu： 文章初稿撰写及实验研究。Jiao Zhou： 文章修改润色及方法学设计。
伦理审批
所有实验均获得了四川大学华西医院动物伦理委员会的批准（批准日期：2025年9月5日；批准编号：20250903007）。
无利益冲突声明
我们，即上述论文的作者们，特此声明：我们不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。
我们保证自己与任何可能存在经济利益的机构或团体没有任何关联，也不涉及任何形式的利益关系，这些利益关系可能包括报酬、科研资助、担任演讲嘉宾、会员身份、就业机会、咨询服务、股票持有或其他股权形式。
资金支持
本研究得到了四川省自然科学基金（项目编号：2025ZNSFC1691）和国家自然科学基金（项目编号：U22A20334）的支持。
