综述：创伤性脊髓损伤后患者死亡率的性别差异：系统综述与荟萃分析

《Brain and Spine》：Sex Differences in Patient Mortality After Traumatic Spinal Cord Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景：创伤性脊髓损伤（TSCI）导致高死亡率和长期残疾，并产生深远的身体、情感和社会经济影响。虽然男性占病例的大多数，但女性可能因神经保护和免疫调节而具有较低的死亡率。然而，性别对死亡率的影响仍不明确，限制了针对性別特异性管理的机会。研究问题：评估性别与TSCI后死亡率之间的关联。材料与方法：于2025年6月4日系统检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆。纳入所有年龄和损伤严重程度的、报告TSCI中按性别分层死亡率的观察性研究。筛选和数据提取由多名研究人员独立进行。随机效应模型（random-effects model）计算女性与男性死亡率之比（odds ratio, OR），并进行留一法敏感性分析。异质性通过I2和预测区间评估。研究质量采用适应性纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估。遵循PRISMA和MOOSE指南。结果：分析了10项研究，共63,992例患者（18,788例女性和45,204例男性），未发现小研究偏倚证据。性别与TSCI死亡率无显著关联（OR 0.86，95% CI 0.69-1.07，p=0.18）。敏感性分析和单项研究的定性评估（10项中的6项，校正分析）显示女性死亡率较低。观察到显著异质性（I2 79.8%）。讨论与结论：总体而言，性别与TSCI死亡率无关。尽管如此，单项研究和敏感性分析表明女性死亡率较低。这些发现似乎依赖于背景，强调了未来研究需要阐明性别何时影响结局，以支持个体化风险分层和性别特异性管理。

正文总结：
**引言（Introduction）**
创伤性脊髓损伤（TSCI）导致显著的死亡率和发病率，由于治疗选择有限，对患者及其家庭和社会产生深远的身体、情感和经济影响。TSCI的报告发病率估计为每百万人47例，约80%的病例发生在男性中，突显了发病率方面的显著性别差异。影响TSCI后死亡率的因素有多种，其中较高水平的损伤会增加呼吸系统并发症和不良长期结局的风险。患者相关因素，包括性别，也可能影响生存，因为女性和男性在脊髓损伤后的生理反应可能不同，涉及神经炎症反应、神经损伤模式和运动恢复。临床证据提示，女性性别可能与TSCI后较低的院内死亡率（37%，p<0.001）、较少的心肺和静脉血栓栓塞并发症（按并发症类型计27-45%，p<0.021）以及手术部位感染（22%，p<0.032）显著相关，但现有证据仍不一致，文献中既有女性结局较差也有较好的报道。临床前研究表明，TSCI后炎症反应中细胞招募水平和基因表达存在性别差异，反映了可能与性激素相关的神经保护和免疫调节作用。值得注意的是，死亡率中的性别差异并不限于TSCI；在重症监护中，女性在休克和脓毒症等严重情况下常表现出比男性更低的死亡率。创伤损伤具有高度异质性，生物学和临床因素，如神经损伤水平、损伤机制和损伤严重程度，可能对TSCI患者的结局有贡献。然而，迄今为止，尚缺乏涵盖所有TSCI类型的死亡率数据的全面综合。为解决这一不确定性，研究人员进行了一项系统综述和荟萃分析，以评估性别与TSCI后死亡率之间的关系。

**材料与方法（Materials and Methods）**
**方案与注册（Protocol and registration）：** 根据PRISMA和MOOSE标准进行系统综述和荟萃分析。所有步骤均预先定义，并在国际系统综述前瞻性注册平台（PROSPERO）注册，编号为CRD42021234582。**纳入标准（Eligibility criteria）：** 评估人类创伤损伤后死亡率性别差异、并提供足够数据计算效应量的研究符合纳入条件。排除标准包括非英文出版物、非全文文章、关于烧伤、中毒、蛇咬伤的研究、不符合研究类型标准（荟萃分析、综述、社论、实验研究、讨论、信件、病例报告或会议摘要）的研究，或采用改变死亡率的具体干预措施的研究。**信息源与检索策略（Information sources and search strategy）：** 与医学信息专家合作，系统检索PubMed、Embase、Web of Science Core Collection和Cochrane Library数据库，检索截至2025年6月4日。未应用方法学过滤器或日期限制。检索词结合索引词和自由词，涵盖创伤损伤和死亡率性别差异的同义词及相关概念。通过Endnote去除重复文献。同时检索参考文献列表和Google Scholar以获取额外相关文献。最初，检索针对总体创伤人群；然而，在进行任何正式分析之前，由于研究数量众多且创伤范围广泛，重点缩小至TSCI。由于TSCI是一种独特的临床状况，将其与其他创伤损伤的数据合并会降低研究结果的临床相关性。**研究选择（Study selection）：** 三名研究人员独立筛选标题和摘要。两名研究人员评估全文，通过讨论或必要时咨询第三名研究人员解决分歧。**数据提取（Data extraction）：** 一名研究人员使用预先测试的标准表格收集研究特征和结局数据，并由另一名研究人员核实。提取的数据包括：1）研究详细信息（作者、年份、国家、设计、研究周期、纳入/排除标准、人群和性别特异性样本量），2）患者和损伤详细信息（年龄、损伤类型、严重程度和机制、神经损伤水平），以及3）死亡率结局（粗死亡率、校正死亡率（如有）及相应的置信区间（confidence intervals, CI）和p值）。如有分歧，咨询第三名研究人员。**研究质量与偏倚评估（Assessment of study quality and bias within studies）：** 两名研究人员独立评分方法学质量，第三名研究人员解决分歧。使用改良版纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量。根据先前的方法学工作，增加了两个领域：人群规模和研究设计。特别调整了可比性领域，以反映评估性别与TSCI后死亡率之间总关联的目标。损伤严重程度和机制等变量可能作为此关联中的下游中介变量，因此对这些因素进行统计校正可能导致真实性别效应的低估。此外，校正后的效应估计值报告不一致，且各研究的协变量集具有异质性。因此，未根据统计校正评分，而是根据性别分层基线报告透明性进行评估。**数据合成与统计分析（Data synthesis and statistical analysis）：** 主要指标是女性与男性TSCI患者死亡率的比值比（OR）。使用随机效应模型进行合并分析，考虑预期的研究间异质性。使用粗死亡率数据计算汇总估计值和相应的95%置信区间。若存在重叠人群，仅纳入精度最高（由最小标准误定义）的分析，以防止患者重复代表。合并所有报告的TSCI类型和死亡率终点以获得总体合并估计值。还进行了额外的留一法分析，以确定单项研究是否对合并效应产生不当影响。统计显著性定义为p值<0.05。研究间异质性用I2统计量表达，同时计算95%预测区间，以描述未来研究中效应的预期范围。通过构建对数转换比值比相对于其标准误的漏斗图评估潜在的小研究效应，并辅以Egger回归进行不对称性正式检验。

**结果（Results）**
**研究选择（Study selection）：** 共识别出4113条记录。经标题和摘要筛选及去除重复后，剩余459条记录进行全文筛选。其中，10项研究符合纳入标准，并因此纳入系统综述和荟萃分析。**研究特征（Study characteristics）：** 10项纳入研究发表于2005年至2024年间，包含近六万四千名患者（18,788名女性和45,204名男性）。一半研究在美国进行（n=5），其余来自欧洲（n=2）、大洋洲（n=1）和亚洲（n=2）。所有纳入研究均为回顾性队列研究。NOS评分介于6至9星之间，中位数为7星。**患者与损伤特征：年龄、损伤类型、严重程度和机制（Patient and injury characteristics: age and type, severity and mechanism of injury）：** 男性在研究人群中占主导地位。年龄分布因研究而异；四项研究聚焦于成人，一项针对老年患者（>65岁），其余未设置年龄限制。在按性别分别报告年龄的研究中，女性通常比男性年长。研究了不同的TSCI类型：急性TSCI（n=1）、孤立性脊柱损伤（脊柱AIS>2）（n=1）、创伤性颈椎损伤（n=1）和颈-胸和/或腰椎TSCI（n=1），而六项研究未具体说明TSCI类型。两项研究报告了损伤严重度评分（ISS）：一项研究中超过一半患者ISS大于15，另一项研究报告ISS中位数为9。在两项研究中，女性的ISS评分低于男性。一项研究报告仅包含钝性创伤损伤机制，其余研究未提供损伤机制数据。**单项研究结果总结：死亡率（Summary of results from individual studies: mortality）：** 死亡率是所有十项研究的主要结局。死亡率终点时间各不相同，近一半研究报告院内死亡率，其余评估出院后死亡率（出院时、90天、1年、10年，以及一项研究报告了6个月和1年死亡率）。**总体死亡率：粗死亡率和校正死亡率（Overall mortality: crude and adjusted）：** 十项研究中，三项报告女性粗死亡率低于男性，且此关联在校正协变量后依然存在。六项研究发现粗死亡率无差异；校正后，两项研究报告死亡率无显著差异，而两项研究发现女性死亡率较低。两项研究未进行校正分析。一项研究最初报告女性粗死亡率较高，但校正后效应逆转，显示女性死亡率低于男性。**亚组：脊髓损伤类型、水平和损伤机制（Subgroup: type and level of spinal cord injury and mechanism of injury）：** 一项研究专门针对颈椎脊髓损伤；Shibahashi等人按颈椎、胸椎和腰椎TSCI对患者进行分层，但仅报告总体组按性别的死亡率。Ismail等人研究了孤立性脊髓损伤患者，发现女性死亡率低于男性；而Cao等人研究了急性TSCI，报告了有冲突的结果。其余六项研究未说明TSCI类型。Ismail等人特别纳入了钝性创伤患者并发现女性死亡率较低。其他研究未说明所包含的创伤机制。未在纳入研究中进行基于ISS和AIS的亚组分析。**合并结果：荟萃分析和敏感性分析（Pooled results: meta-analysis and sensitivity analyses）：** 所有十项研究纳入荟萃分析。研究间存在显著异质性（I2 79.78%，τ2 0.09）。Egger检验未显示小研究偏倚证据（p=0.942）。未发现性别与TSCI死亡率之间存在总体显著关联（OR 0.86，95% CI 0.69-1.07，95% PI 0.41-1.80，p=0.18）。留一法敏感性分析显示，非显著性结果由Cao等人的研究驱动，因为排除该研究后，死亡率合并比值比在女性方向上变得具有统计显著性。按死亡率类型（院内与出院后）进行的敏感性分析显示，在评估院内死亡率的研究中，女性死亡率较低（OR 0.73，95% CI 0.57-0.93，I2 62.54%，95% PI 0.27-1.93，τ2 0.04，p=0.01），而评估出院后死亡率的研究未显示显著的性别相关差异（OR 0.93，95% CI 0.69-1.25，I2 76.29%，95% PI 0.36-2.42，τ2 0.10，p=0.64）。

**讨论（Discussion）**
通过系统综述和荟萃分析探讨了TSCI后死亡率的性别相关差异。在单项研究层面，十项研究中有六项报告女性校正后死亡率低于男性。总体合并分析显示TSCI后死亡率无性别相关差异，但此结果不应被解释为性别与死亡率无关联的证据。非显著的合并估计值，尤其是在存在显著研究间异质性的情况下，可能反映了关联方向和大小在不同研究背景下的变异性，而非真正的零效应。观察到的异质性（I2 79.78%，τ2 0.09）和宽预测区间（0.41-1.80）进一步强调了此变异性，表明性别对死亡率的真实效应可能从有意义的女性生存优势，到无差异，再到男性生存优势，具体取决于研究背景。事实上，留一法敏感性分析表明，排除单项研究后，女性可能存在生存优势，而报告院内死亡率的研究提示女性死亡率略低。在随机效应模型下，合并结果反映了异质性效应的平均值，TSCI后性别与死亡率之间的真实关系可能因环境、患者选择、损伤特征和分析方法而异。由于数据有限且报告不一致，本研究无法进行特定亚组分析，包括年龄类别、损伤严重程度和机制以及研究质量。流行病学研究显示，TSCI发病率存在明显性别差异，女性约为每百万人13例，而男性发病率约为女性的三倍，约每百万人42例。这种男性在TSCI研究中的主导地位使其治疗方法主要针对男性。虽然这反映了男性TSCI发病率较高，但个性化医疗的日益重视凸显了需要考虑治疗和康复中潜在的性别特异性差异，因为女性可能接受较少的定制护理。特别是，文献中报道的性别相关差异，如TSCI后神经炎症反应和功能恢复的差异，可能为进一步完善治疗策略提供机会。观察到的女性院内死亡率较低的趋势具有临床相关性，可能反映了几种潜在机制。雌激素介导的神经保护和免疫调节可能在急性期减轻继发性损伤，并且女性可能对创伤表现出更有利的心肺反应。这些性别特异性的心肺差异在较高损伤水平下可能尤其重要，因为已知自主神经功能障碍和呼吸系统并发症会显著增加死亡风险。这些生物学机制可能在损伤的急性和亚急性期影响最大，这可能解释了为何基于性别的生存优势在住院环境中比在长期随访中更一致地出现。然而，应注意，这些激素效应在绝经后女性中可能显著减弱，因为她们循环雌激素水平显著降低，可能限制了绝经前女性患者所观察到的神经保护和免疫调节益处。在更长期结局中，虚弱、合并症、社会经济状况、康复可及性和医疗利用等竞争因素可能在决定生存方面发挥越来越主导的作用，可能掩盖任何基于性别的生物学优势。此外，不能排除幸存者偏倚作为长期结局中性别差异减弱的促成因素，因为性别间的差异性急性死亡率可能导致随访研究中系统性地不同的幸存人群。虽然并非主要关注性别差异，但之前有两项系统综述研究了TSCI后的死亡率，并将性别作为一个因素。Chamberlain等人报告，在四项研究的合并分析中，男性在TSCI后表现出比女性更高的死亡率。类似地，Zadra等人评估了TSCI后的预期寿命，并关注了性别。尽管纳入标准要求性别分层的死亡率数据，但结果部分仅提供了基于上述四项研究的简要叙述性总结。虽然他们的定量综合提供了有价值的见解，但当前研究纳入了这些研究以及另外六项研究，从而对当前TSCI预后证据基础进行了更广泛和更具代表性的分析。据研究人员所知，本研究迄今为止提供了对TSCI相关死亡率中性别差异的最全面评估之一，综合了来自十项研究的约六万名患者的数据。通过尽可能纳入人口统计学和损伤相关变量，旨在对现有证据进行结构化的定量评估。基于性别的研究中的一个重要方法学问题涉及研究如何处理与性别和死亡率均相关的变量；具体而言，是粗分析和校正分析之间的区别。虽然一些研究报告了粗结局，但其他研究校正了损伤严重程度和机制等变量。关键地，这些变量可能位于性别与死亡率之间的因果通路上。例如，如果男性因与性别相关的行为或生物力学因素而遭受更严重的损伤，那么校正损伤严重程度可能构成过度校正，去除了其本身即为性别-死亡率关系表现之一的变异。这将导致估计的是给定损伤严重程度下性别与死亡率之间的条件关联，而非性别对死亡率的因果总效应。校正关联的报告不一致以及各研究协变量集的差异进一步限制了可比性。因此，研究人员专注于粗的、按性别分层的死亡率数据，以捕捉总观察效应。然而，未校正的估计值仍易受混杂因素的影响，尤其是年龄，因为在现有文献中女性患者往往更年长。有趣的是，即使女性通常更年长（这是一个与较高死亡率相关的特征），也未观察到女性死亡率持续处于劣势，这可能进一步支持女性性别在急性损伤环境中的保护作用。此外，在少数确实报告了女性损伤严重程度较低的研究中，即使在校正损伤严重程度后，女性仍显示出比男性更低的死亡率。本综述具有若干优势。这是首个专门针对TSCI患者性别特异性死亡率结局的系统综述和荟萃分析。研究人员跨多个数据库进行了全面检索，遵循了既定的方法学标准，并纳入了大量多样化的样本。研究人员使用I2统计量和预测区间量化了异质性，并通过留一法分析评估了研究结果的稳健性，提供了证据变异性的透明概览。然而，仍需注意若干局限性。所有纳入研究均为观察性研究，使其易受未测量因素的混杂影响。社会经济状况、医疗可及性、既往合并症和激素因素（如避孕药使用或激素替代疗法）等变量很少被报告，因此无法纳入分析。此外，由于纳入研究按生物学性别报告患者，而未评估性别认同或社会文化性别相关因素，本综述具体评估的是性别相关而非社会性别相关的差异。此外，纳入研究中未报告死因。这是一个相关的局限性，因为TSCI患者很可能遭受伴随损伤，包括创伤性脑损伤，这些损伤具有独立的死亡风险。若无死因数据，则无法确定观察到的死亡率性别差异是反映TSCI的直接后果、相关损伤还是其他竞争原因。计划进行关于方法学质量、年龄、损伤严重程度和损伤机制的荟萃回归和敏感性分析，但由于数据稀疏而无法实施。鉴于较高的损伤严重程度与较高的死亡率相关，且已知男性平均遭受更严重的损伤，这代表了残余混杂的潜在来源，限制了合并估计值的可解释性。同样，年龄在各研究中未以允许校正的方式一致报告。这些因素应在未来研究中系统报告，以便进行更稳健的按性别分层分析。各研究在死亡率时机和损伤严重程度定义上存在变异性，关于死亡率类型的亚组分析结果应谨慎解释，因为亚组差异检验未达到统计显著性。此外，鉴于纳入研究数量有限、观察到的异质性以及现有证据的方法学局限性，本研究的结果应被视为探索性而非确定性。敏感性和亚组分析中的残余异质性表明，患者人群、诊疗实践或医疗系统中未解释的差异可能会影响结局。虽然这是一个局限性，但也反映了真实世界临床实践的复杂性。最后，虽然Egger检验未提示显著的发表偏倚，但无法完全排除。

**结论（Conclusion）**
总之，研究结果显示，性别与TSCI后死亡率之间总体上无统计学显著关联。然而，此结果应在存在显著研究间异质性和纳入研究方法学变异性的背景下解释。敏感性和亚组分析提示女性死亡率低于男性，这一模式与定性综合一致。因此，TSCI后性别与死亡率之间的关联似乎依赖于背景，因研究环境、患者选择、损伤特征和分析选择而异。因此，未来研究应探讨性别影响TSCI患者结局的时机、来源和条件，理想情况下采用标准化的死亡率、损伤严重程度和随访时长定义，旨在开发更个体化的风险分层，并在适当情况下制定性别特异性的治疗管理策略。