《Brain Research Bulletin》：Convergence and divergence of neuropsychological and brain functional changes in patients with type 1 and type 2 diabetes
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在本研究中，研究人员调查了具有相似人口学背景（即年龄、性别、教育程度、糖尿病病程和糖化血红蛋白A1c）的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者之
在本研究中，研究人员调查了具有相似人口学背景（即年龄、性别、教育程度、糖尿病病程和糖化血红蛋白A1c）的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者之间抑郁症状及相关功能网络组织的差异。利用功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）数据的图论分析（graph theory analysis），研究人员将脑功能改变与神经心理学表现相关联。认识到血糖稳态在糖尿病并发症中的核心作用及其在T1DM和T2DM中的独特特征，研究人员还分析了各糖尿病组内脑功能和神经心理学发现与血糖变异系数（coefficient of variation, CV）之间的关联。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
糖尿病（diabetes mellitus, DM）伴随一系列神经心理学并发症，其中抑郁（depression）被日益视为影响糖尿病患者的共病之一。1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）虽均面临慢性并发症风险，但发病机制截然不同：T1DM由自身免疫性β细胞破坏导致显著血糖变异性，常发生于儿童和青年；T2DM则因胰岛素抵抗背景下β细胞分泌功能渐进丧失，多见于中老年。中国糖尿病流行病学呈现独特特点：一方面，经济快速增长和生活方式转变使年轻人群T2DM患病率显著上升；另一方面，近20年新发T1DM中约65.3%为20岁以上成人。这使在相似年龄和病程条件下比较两类糖尿病患者成为可能。既往研究利用多模态磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术，特别是基于血氧水平依赖信号的功能磁共振成像（functional MRI, fMRI），已揭示抑郁患者存在脑功能网络组织显著改变，如默认模式网络（default mode network, DMN）和额顶叶网络（frontoparietal network, FPN）的异常，以及功能脑网络全局效率（global efficiency）降低。然而，对于合并抑郁的T1DM和T2DM如何不同地影响功能网络组织，尤其在控制人口学和临床背景可比性的情况下，仍存在认知空白。为此，研究人员开展本研究，旨在提供糖尿病类型特异性的神经心理学影响见解，并指出潜在干预靶点。
**研究概述与结论**
研究人员利用上海交通大学附属第一人民医院建立的单中心糖尿病数据库，从2021年7月至2023年5月招募参与者，所有参与者完成神经心理学评估和MRI扫描，糖尿病患者还接受持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）和周围微血管病变评估。通过倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）技术，以1:1比例匹配T1DM和T2DM患者的年龄、性别、教育程度、糖尿病病程和糖化血红蛋白A1c（hemoglobin A1c, HbA1c），最终纳入30例T1DM患者、33例T2DM患者和29例非糖尿病健康对照。研究使用图论分析功能脑网络，并分析网络指标与抑郁症状（采用患者健康问卷-9，Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9）及血糖变异性（以变异系数，coefficient of variation, CV衡量）的关联。主要结论：两类糖尿病患者的PHQ-9评分均显著高于健康对照，但仅T1DM患者表现出功能脑网络全局效率显著升高，且该全局效率与抑郁症状呈负相关。此外，T1DM中血糖变异性与杏仁核功能连接呈负相关，且与抑郁评分正相关，提示T1DM中情绪障碍与血糖波动及杏仁核连接改变更紧密耦合。这些发现表明，尽管存在相似的亚临床情感症状，T1DM和T2DM呈现不同的脑功能重组模式，突显了糖尿病亚型特异性研究和治疗策略的必要性。该论文发表在《Brain Research Bulletin》。
**主要技术方法**
- 样本队列来源：上海交通大学附属第一人民医院（Shanghai General Hospital）门诊或体检中心招募的18-60岁患者，排除近期严重代谢事件、中枢神经系统疾病、心血管疾病等。
- 神经心理学评估：使用PHQ-9（抑郁评估）和广泛性焦虑障碍量表-7（Generalized Anxiety Disorder-7, GAD-7）评估情绪；蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）等评估认知功能。
- MRI数据采集与预处理：3T磁共振扫描仪获取全脑结构像和静息态fMRI，通过SPM12和GRETNA工具箱进行预处理，包括头动校正、时间层校正、空间标准化、平滑、去线性漂移、带通滤波及回归协变量。
- 网络构建与图论分析：基于自动解剖标记（automated anatomical labeling, AAL）图谱构建90×90功能连接矩阵，采用稀疏度阈值（0.1~0.3，步长0.01）计算全局效率和局部效率（local efficiency），并计算曲线下面积。
- 统计分析：使用SPSS进行方差分析、非参数检验、卡方检验及Pearson相关分析，采用错误发现率（false discovery rate, FDR）校正多重比较。
**研究结果**
**3.1 研究人群特征**
共纳入92名参与者（30例T1DM、33例T2DM、29例健康对照）。三组在年龄、性别、教育程度、糖尿病病程和HbA1c上无显著差异（P>0.05），表明匹配良好。T1DM组相比T2DM组，体质指数（body mass index, BMI）更低、高血压患病率更低、高密度脂蛋白胆固醇更高、血糖变异系数（CV）更高（P<0.001），而空腹C肽、尿酸、甘油三酯和尿白蛋白肌酐比更低（P<0.05）。两组间糖尿病视网膜病变、周围神经病变及多伦多临床评分系统（Toronto Clinical Scoring System, TCSS）评分无显著差异。
**3.2 神经心理学评估**
三组间全球认知功能、语言、执行、注意和记忆功能均无显著差异。情绪评估显示，PHQ-9评分在FDR校正后三组间差异显著（F(2,89)=5.406, P<0.001, 部分η2=0.113, FDR校正q=0.010）。事后分析表明，两类糖尿病组PHQ-9评分均显著高于健康对照（T1DM vs. 对照: FDR校正q=0.003; T2DM vs. 对照: FDR校正q=0.0045），但中位数均处于最小症状范围，提示为亚临床情感症状差异。GAD-7评分趋势相似但未达统计学意义。
**3.3 图论分析**
图论分析显示，三组间功能脑网络全局效率存在显著差异（F(2,89)=3.158, P=0.047, 部分η2=0.111），而局部效率无显著差异。事后分析表明，T1DM组全局效率显著高于T2DM组和健康对照（T1DM vs. 对照: 未校正P<0.001, FDR校正q=0.003; T1DM vs. T2DM: 未校正P=0.003, FDR校正q=0.0045）。在T1DM组中，全局效率与PHQ-9评分呈负相关（r=-0.365, P=0.047），而T2DM和对照组中未见此关联。此外，全局效率与两类糖尿病组的血糖变异系数CV均无显著相关。
**3.4 网络连接性分析**
全脑功能连接性分析（未校正P<0.01阈值）识别出若干探索性组间差异连接，涉及杏仁核、中央前回、中央后回、枕下回、颞上回及眶额/直回区域。与健康对照相比，两类糖尿病患者杏仁核与多个脑区的功能连接增强，包括左侧杏仁核-右侧中央前回、左侧杏仁核-左侧枕下回、左侧杏仁核-右侧中央后回、右侧杏仁核-右侧颞上回。此外，T1DM患者右侧眶额下回与右侧直回的功能连接低于对照。这些连接与PHQ-9评分无显著相关。在探索性分析中，T1DM组中血糖变异系数CV与左侧杏仁核-右侧中央前回（r=-0.430, P=0.032）、左侧杏仁核-左侧枕下回（r=-0.469, P=0.018）及左侧杏仁核-右侧中央后回（r=-0.422, P=0.036）的功能连接呈名义负相关，同时CV与PHQ-9评分呈名义正相关（r=0.447, P=0.025）。这些关联在T2DM组中未观察到。
**总结讨论与结论**
讨论部分指出，本研究发现T1DM和T2DM在相似人口学和临床背景下表现出不同的脑功能重组模式。尽管两类糖尿病组的PHQ-9评分均高于对照，但仅T1DM组全局效率显著升高，且与抑郁症状负相关，提示这可能是一种代偿性机制，以应对情绪负荷。然而，全局效率升高也可能反映早期适应不良性过度连接或随机化组织，需纵向研究澄清。血糖变异性CV与T1DM中抑郁评分正相关，且与杏仁核功能连接相关，暗示血糖波动可能通过影响情绪调控脑区而加重抑郁症状，这一关联在T2DM中未出现，进一步支持两型糖尿病情绪调节的病理生理机制差异。认知功能未发现组间差异，可能与研究人群相对年轻及早期代偿有关。
**研究结论**：本研究表明，在可比背景条件下，1型糖尿病和2型糖尿病患者呈现相似的神经精神状况（抑郁评分均高于健康对照），但全局效率仅在1型糖尿病中显著升高，提示与情绪加工相关的潜在功能重组。此外，虽然两类糖尿病中杏仁核与多个脑区的连接均增强，但仅在1型糖尿病中，增强的杏仁核功能连接与血糖变异性呈负相关。这些发现表明，尽管存在亚临床情感症状差异和可比的人口学及临床条件，T1DM和T2DM表现出不同的脑重组模式，凸显了糖尿病亚型特异性研究和治疗策略的必要性。
