《Frontiers in Genetics》：Genomic approaches to understanding pregnancy phenotypes and birth outcomes and their links with long-term maternal and offspring health—the value of distinguishing maternal and fetal genetic effects
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妊娠是一个生物学上复杂的时期，对母体和后代健康具有深远影响。不良妊娠结局，如子痫前期（pre-eclampsia）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes）、早产（preterm birth）和生长受限（growth restriction），
妊娠是一个生物学上复杂的时期，对母体和后代健康具有深远影响。不良妊娠结局，如子痫前期（pre-eclampsia）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes）、早产（preterm birth）和生长受限（growth restriction），显著增加了母体和新生儿的发病率和死亡率，同时也增加了母体和儿童后期发生迟发性疾病的风险。因此，理解这些妊娠表型和出生结局的遗传基础对于推进母婴健康研究至关重要。与大多数人类性状不同，妊娠表型由母体和胎儿基因组共同塑造，这两个基因组虽然相关但发挥不同影响。这种双重遗传贡献给遗传学研究带来了独特挑战，需要专门的统计方法。在本综述中，研究人员强调了基因组研究中旨在区分母体和胎儿遗传效应的最新方法学进展。首先讨论了单变异全基因组关联方法，包括条件分析（conditional analyses）、基于单倍型的方法（haplotype-based methods）、结构方程模型（structural equation modeling, SEM）和加权线性模型（weighted linear models, WLM），这些方法能够分解母体和胎儿的贡献。然后考察了多变异策略，如多基因评分（polygenic scores, PGS）和孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR），这些方法提供了对因果关系、共享遗传结构和长期健康后果的见解。最后，探索了描述妊娠表型遗传结构的方法，包括分解母体和胎儿遗传贡献的方法以及与其他健康相关性状的遗传相关分析。总的来说，这些基因组方法已开始阐明母体和胎儿基因组在塑造妊娠结局及其与母体和后代晚年健康联系中的复杂相互作用。通过强调方法学创新而非实证发现，本综述为未来旨在揭示妊娠表型遗传基础及其与长期健康联系的研究提供了框架。
论文主体部分总结如下：
**1 引言（Introduction）**
妊娠是一个生物学上复杂的时期，对母体和后代的健康具有持久影响。妊娠并发症和不良出生结局，如子痫前期（pre-eclampsia）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes）、早产（preterm birth）和小于胎龄（small for gestational age），显著增加了母体和新生儿的发病率和死亡率，并与母体和后代后期慢性疾病风险增加相关。本综述中，研究人员使用“妊娠表型”（pregnancy phenotypes）这一术语广泛指代与妊娠相关的可测量性状或临床特征，包括母体妊娠期生理性状、妊娠并发症、胎儿和出生结局以及产后状况。与大多数常见人类性状不同，这些表型由母体和胎儿基因组共同塑造，两者具有遗传相关性但发挥不同影响。本综述聚焦于专门设计用于分离母体和胎儿遗传效应的统计基因组方法，结构围绕三个分析层面展开：单变异全基因组关联研究、多变异方法以及遗传结构描述。
**2 全基因组单变异关联分析（Genome-wide single-variant association analyses）**
全基因组关联（GWA）研究为检测关联遗传变异和生物学途径提供了无偏方法，对妊娠表型尤其重要。由于母体和胎儿基因组均参与妊娠表型，大规模GWA研究通常因数据限制而分别检测母体和/或婴儿的关联。多种方法被用于区分母体和胎儿来源的遗传关联。
**2.1 传统方法（Traditional approach）**：当母儿对基因型数据可用时，常用条件分析（conditional analysis）将母体和胎儿基因型作为协变量纳入回归模型，估计其独立贡献。另一种方法是比较母体和胎儿遗传关联分析的效果估计值，无需配对母儿基因型数据，而是利用群体水平上母体和胎儿基因型的预期相关性（r=0.5）。这两种方法简单易行，但需要假设纯母体或纯胎儿遗传效应以及等位基因效应的可加性。
**2.2 基于单倍型的方法（Haplotype-based method）**：当母儿对拥有密集基因型或全基因组SNP数据时，可推断单倍型和等位基因从母亲到孩子的传递。将母儿对视为一个分析单元，包含三个等位基因：母体传递等位基因（h1）、母体未传递等位基因（h2）和父体传递等位基因（h3），通过线性模型联合检验三个等位基因对妊娠表型（Y）的影响。该方法可构建一系列线性假设来检验母体遗传效应、胎儿遗传效应和亲本起源效应（parent-of-origin effect）。该概念有吸引力，已在胎儿生长指标、妊娠时长和胎盘重量等GWA研究中应用，但需要母儿对完整基因型数据，限制了其广泛使用。
**2.3 结构方程模型（SEM）和加权线性模型（WLM）**：Warrington等人提出的结构方程模型（SEM）通过联合建模个体的母体和胎儿遗传效应以及共享等位基因导致的潜在遗传效应，提供了一个统一框架，可处理仅包含母体或婴儿数据，或母儿对完整数据。参数可通过最大似然法估计，但计算量大且需要表型正态性和加性遗传效应假设。为促进全基因组应用，同一作者引入了加权线性模型（WLM），通过线性组合母体和胎儿遗传关联研究的效果估计值，计算无偏的母体和胎儿效应估计，并可使用双变量LD评分回归（bivariate LD score regression）校正样本重叠引入的相关性。
**2.4 母体和胎儿GWAS联合分析（Joint analysis of maternal and fetal GWAS）**：Hwang等人提出两种统计策略，通过联合分析母体或胎儿GWAS的汇总结果，提高检测具有母体或胎儿遗传效应的遗传位点的功效。第一种是两自由度检验（two-degree-of-freedom test），联合检验WLM估计的母体和胎儿效应；第二种是一自由度检验（one-degree-of-freedom test），假设纯母体或纯胎儿遗传效应，通过加权荟萃分析合并母体和胎儿GWAS。模拟数据表明这些方法优于传统分别检验方法，但需注意假设违反时的偏倚。
**3 多变异分析方法（Methods for multi-variant analyses）**
妊娠结局受许多效应较小的遗传变异影响，多变异方法用于研究数百至数千个遗传变异的累积效应。
**3.1 母体表型或暴露与妊娠结局的关联（Associations between maternal phenotypes or exposures and pregnancy outcomes）**：母体表型或暴露与妊娠结局的关联可能源于母体因果效应、共享环境因素和共享遗传因素。孟德尔随机化（MR）使用遗传变异作为工具变量推断因果效应，已广泛用于检验母体暴露对出生结局的因果效应。为避免母体传递等位基因（h1）通过胎儿遗传效应影响结果，可采用条件分析、使用母体未传递等位基因（h2）或SEM/WLM等方法排除胎儿遗传效应。基于单倍型的方法对等位基因可加性和碰撞偏倚假设违反具有稳健性，但需要母儿对数据。SEM或WLM方法可利用大型生物样本库或GWA汇总结果，促进大规模两样本MR估计母体因果效应。此外，胎儿可通过“胎儿驱动”（fetal drive）影响母体妊娠表型，利用父体传递等位基因（h3）或WLM估计的胎儿遗传效应可作为工具变量。
**3.2 后代中的生命历程关联（Life-course association of pregnancy outcomes in offspring）**：许多妊娠结局与后代后期疾病相关，两种假说（胎儿起源假说和胎儿胰岛素假说）被提出解释这些关联。上述因果推断方法可用于研究不良妊娠暴露或结局对后代迟发性疾病的长期因果影响。为避免与暴露和结局均相关的胎儿等位基因引起的偏倚，需基于母体遗传效应估计因果效应。通过妊娠表型和后代成年表型的GWA汇总结果进行全基因组遗传相关分析，或使用REML方法（如BOLT-LMM）可探索共享遗传基础。需注意区分两条共享遗传途径：母体遗传效应通过胎儿遗传效应影响后代成年表型，或胎儿遗传效应直接同时影响妊娠结局和后代成年表型。
**3.3 妊娠表型与母体后期疾病（Pregnancy phenotypes and later-life diseases in mothers）**：妊娠表型与母体迟发性疾病的关联可能主要由共享遗传或环境因素解释，但妊娠期的生理变化也可能有长期因果影响。选择仅与妊娠并发症相关而不与后期结局相关的遗传变异作为工具变量是困难的，一种解决方案是利用胎儿等位基因作为工具变量，类似于检验胎儿驱动对母体妊娠表型的影响。最近提出的“后代基因型代理”（offspring genotype by proxy）方法使用父母基因型研究后代性状对母体健康结局的因果效应，无需母儿对数据，但可能存在水平多效性偏倚。此外，MR基因-环境交互作用方法利用产次作为分层因素，假设真正的因果效应仅应在经产女性中观察到。
**4 妊娠表型的遗传结构（Genetic architecture of pregnancy phenotypes）**
理解表型遗传结构涉及基因型到表型的映射、遗传力（heritability）估计、等位基因效应分布和遗传多效性（pleiotropy）。许多标准统计遗传方法因母体和胎儿基因组的双重影响而不直接适用于妊娠表型。
**4.1 基于GCTA的方法（GCTA-based methods）**：全基因组复杂性状分析（GCTA）可通过线性混合模型估计SNP遗传力。M-GCTA方法使用母儿对的全基因组SNP数据，将后代表型方差分解为母体基因组、儿童基因组以及两者协方差（基于三个遗传关系矩阵GRM）的贡献。H-GCTA方法基于三个单倍型（h1、h2、h3）的GRM估计遗传方差，可区分母体传递、母体未传递和父体传递等位基因的贡献。这些方法揭示了妊娠时长和胎儿出生尺寸的母体和胎儿遗传贡献，但需注意各自假设和局限性。
**4.2 LD评分回归（LD score regression）**：Moen等人提出的方法基于基因组结构方程模型（genomic SEM）框架，利用母体和胎儿GWA汇总结果，通过两步法估计遗传协方差矩阵及其采样协方差矩阵，然后使用SEM估计母体基因组、胎儿基因组及其协方差的遗传方差。该方法无需母儿对个体基因型数据，且可处理样本重叠和隐藏相关。
**4.3 估计遗传相关（Estimating genetic correlation）**：妊娠表型之间及其与母体和后代长期健康表型之间存在遗传相关。交叉性状LD评分回归（cross-trait LD score regression, LDSC）已常规用于估计遗传相关，但无法分解母体和后代来源。Warrington等人使用WLM方法估计的胎儿和母体效应汇总结果进行LDSC分析，发现葡萄糖相关性状与母体对出生体重效应呈正遗传相关，与胎儿效应呈负遗传相关，支持胎儿胰岛素假说。Moen等人基于基因组SEM的方法可推广到多性状，将两个性状间的遗传相关分解为母体介导和后代介导组分。
**5 讨论与展望（Discussion and perspectives）**
本综述概述了用于研究妊娠结局的统计基因组方法，特别针对母体和胎儿遗传效应的分解，涵盖了遗传关联检验、多变异遗传工具分析和全基因组变异数据的SNP遗传力及遗传相关估计。图7总结了主要方法及其关键优势和局限性，以指导未来研究的方法选择。新兴资源如无创产前检测（NIPT）数据在妊娠表型基因组研究中显示出巨大潜力，但区分母体与胎儿遗传效应的稳健统计框架仍有待发展。未来需要更复杂的方法研究母体-胎儿相互作用，使用纵向方法捕捉妊娠期遗传效应的动态变化，以及整合多性状和多组学方法揭示核心调控通路。多组学分析（整合纵向转录组、蛋白质组、表观基因组和微生物组数据）当与基因组数据结合时，可映射妊娠因果调控网络。最后，需扩展到多样化人群以确保基因组发现的普适性。
