《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：Gut microbiota at the crossroads of cocaine use and binge eating disorders
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暴食障碍（BED）与可卡因使用障碍（CUD）是两类重大公共卫生问题，均以摄入控制受损为核心特征，并对机体身心健康产生显著影响。BED是最常见的进食障碍，以反复发作的高享乐性食物过量摄入为特征；CUD则以强迫性可卡因使用为核心表现。两类疾病均存在神经递质调控异常
暴食障碍（BED）与可卡因使用障碍（CUD）是两类重大公共卫生问题，均以摄入控制受损为核心特征，并对机体身心健康产生显著影响。BED是最常见的进食障碍，以反复发作的高享乐性食物过量摄入为特征；CUD则以强迫性可卡因使用为核心表现。两类疾病均存在神经递质调控异常，推动了对二者神经生物学重叠机制的研究。新兴的临床与前临床研究凸显了微生物组作为行为与心理健康关键调节因子的作用。本综述批判性评估了微生物组在BED与CUD中的作用，聚焦微生物组成与功能通路的前临床及临床证据，涵盖微生物靶向干预策略，并指出当前研究中亟待填补的空白。微生物改变有望成为阐明两类疾病病理生理进程与维持机制中共有或特异性机制的潜在生物标志物。
1 引言
进食障碍是一类严重损害全球人群身心健康的神经精神疾病，其中暴食障碍（BED）患病率最高，成人患病率达1.4%。BED于2013年被《精神疾病诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5）正式列为独立诊断，并于2019年被纳入《国际疾病分类（第十一次修订版）》（ICD-11），其特征为短时间内摄入大量高糖高脂等高享乐性食物，且无代偿行为，常与肥胖及精神科共病相关联。BED的核心特征是进食失控的主观体验，这也引发了关于“食物成瘾”概念的争议，因其与物质使用障碍的核心症状存在相似性。这种概念关联促使研究者对BED与物质使用障碍（SUD）的脑环路及神经递质系统异同展开广泛研究。可卡因使用障碍（CUD）是全球最普遍的物质滥用类型之一，与BED共享部分机制，包括中皮层边缘奖赏回路失衡、多巴胺（DA）及非DA调控途径异常，以及突触可塑性改变。近期研究特别指出内源性大麻素系统是二者奖赏加工过程中共同受调控的神经调质系统。然而，这类多因素疾病的中枢机制极为复杂，仍需更多研究以阐明其病理生理学本质。近年来，肠道微生物组研究的热度攀升，为理解精神障碍开辟了新视角，凸显了外周系统尤其是肠-脑轴在调控行为与心理健康中的重要性。微生物组已成为极具潜力的候选生物标志物来源，有望助力未来的诊断研究。目前已有多项临床与前临床研究探索CUD中的菌群失调现象，BED领域的相关研究也在逐步发展。因此，本综述聚焦于微生物组在BED与CUD中的作用，旨在阐明两类疾病潜在的共有或特异性机制。
2 微生物组与暴食障碍
肠道微生物组的组成受饮食变化与应激的强烈影响，而这两者正是BED发生与维持的核心因素。现有假说认为肠道菌群可能参与BED的发病过程，包括菌群失调或特定微生物谱对摄食行为的调控作用。与此一致的是，Breton等人首次提供了BED患者肠道菌群改变的临床证据，发现女性BED患者血浆中共生大肠杆菌产生的ClpB蛋白水平升高，该蛋白可模拟调控摄食的厌食性神经肽α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）。测序技术与生物信息分析的进步（见工具箱）为揭示微生物组在进食障碍中的作用提供了技术支撑。BED相关微生物组改变的临床与前临床研究结果总结见表1。例如，一项针对BED患者的唾液微生物组研究发现，其微生物多样性显著低于正常体重健康对照，且芽孢杆菌纲富集。值得注意的是，目前仅有一项研究关注BED后的唾液微生物组，多数临床研究聚焦于肠道菌群。Castellini等人根据进食障碍行为表型分析菌群组成，发现暴食清除型障碍（含BED患者）组拟杆菌门相对丰度更高，普雷沃氏菌属富集。另一项针对肥胖患者的研究显示，合并BED的个体与无BED的肥胖个体相比，厌氧棍状菌属相对丰度升高，肠单胞菌属、阿克曼氏菌属及脱硫弧菌属丰度降低。其中厌氧棍状菌属与肠单胞菌属均可产生短链脂肪酸（SCFA）——维持肠道功能的关键介质，肠单胞菌属丁酸产生菌株已被证实在肥胖背景下对宿主代谢有益，因此二者相反的调控模式难以解释，需进一步研究共存细菌的相互作用。脱硫弧菌属是存在于人类胃肠道的硫酸盐还原菌，可产生硫化氢（H2S），该代谢产物过量与多种疾病相关，低浓度时则发挥细胞信号传导、黏膜保护及炎症调控等生理功能。阿克曼氏菌属（尤其是黏蛋白阿克曼氏菌）在糖尿病、肥胖、衰老、癌症及代谢综合征中发挥有益作用，其丰度降低可能与暴食相关表型有关。此外，肥胖伴高食物成瘾（FA）评分的患者中也观察到阿克曼氏菌属与脱硫弧菌属丰度下降，提示这些细菌可能参与强迫行为的调控。上述结果共同表明肠道菌群存在显著改变，可能参与BED的进展或维持。
与前临床研究相比，仅有少数研究在暴食样动物模型中探究肠道菌群组成与功能。前临床BED模型通过结合环境应激与可控的饮食干预（如限制/再喂养周期、间歇性接触高享乐性食物/饮料）复制人类疾病核心特征，是研究病理特异性机制的强有力工具。四项采用此类范式诱导暴食样表型的研究结果见表1b。Fan等人在雌性小鼠中建立的暴食障碍（OD）模型显示，OD小鼠中拟杆菌科、毛螺菌科相对丰度升高，乳杆菌科、瘤胃球菌科丰度降低；属水平上，乳杆菌属、瘤胃球菌科-UCG-014减少，拟杆菌属、罗氏菌属及另枝菌属增加。Agustí等人采用间歇性禁食联合间歇性高蔗糖饮食的FA模型发现，暴食样表型小鼠中鼠杆菌属、真杆菌属及普雷沃氏菌属丰度降低。两项关于间歇性接触自助餐厅饮食的研究显示，该范式诱导的暴食样表型在雄性大鼠与雌性大鼠中引发不同的菌群改变。总体而言，动物模型与人类研究未显示出一致的菌群改变，这可能源于物种特异性差异，也可能与模型中高享乐性食物的类型与多样性、接触频率及持续时间有关——人类研究在控制变量上天然弱于动物实验，同时也提示性别是探究菌群在暴食中作用的关键因素。
除描述菌群改变外，部分研究通过实验性操控菌群验证其对行为的因果贡献。Demangeat等人采用间歇性接触高脂高糖饮食（HFHSD）的BED小鼠模型，发现饮用水中添加抗生素（ABX）一周导致菌群耗竭，并增加了间歇性接触期间的累积摄食量，支持微生物组对摄食行为的调节作用。Fan等人的粪菌移植（FMT）研究显示，将对照小鼠的粪菌移植至OD小鼠模型几乎完全预防了暴食行为，而将OD小鼠的粪菌移植至对照小鼠并未诱发暴食行为，提示恢复“健康”菌群可缓解甚至预防病理状态，而单纯菌群改变不足以触发此类疾病，符合进食障碍的多因素特性。在FA模型中，每日禁食前口服均匀拟杆菌可降低暴食期间的卡路里摄入量，减少焦虑样行为，逆转禁食诱导的菌群改变，并增加与健康代谢型相关的菌种丰度，体现了菌群物种间的相互作用。值得注意的是，均匀拟杆菌的给药增加了黏蛋白阿克曼氏菌的丰度，与此前发现的暴食样表型中阿克曼氏菌属丰度降低的结果一致。尽管上述前临床研究结果具有启发性，但因研究数量有限且设计、暴露条件存在差异，结果异质性较高。但现有发现仍揭示了BED与肠道菌群的密切关联：肠道菌群组成直接受BED及饮食模式塑造，且靶向调控菌群可影响摄食行为，提示其作为改善BED症状的潜在治疗策略。然而，仍需更多设计严谨的研究（尤其是在异质性难以避免的人类研究中）来验证这些效应并确定其临床相关性。
3 微生物组与可卡因使用障碍
可卡因通过阻断多巴胺、去甲肾上腺素及血清素转运体，人为维持脑内单胺高水平，从而产生欣快效应，同时也会产生外周效应，包括心律失常与体温调节异常。近期多项研究表明，可卡因摄入可影响微生物组并参与CUD的发生发展。表2总结了可卡因暴露后菌群改变的主要临床与前临床研究结果。前临床研究中，条件性位置偏爱（CPP）用于评估药物强化特性，自身给药（SA）用于评估自愿消耗与动机特征，以此评价腹腔注射、全身或雾化给药对运动活性及奖赏相关行为的影响。两项针对可卡因使用者的研究显示，其唾液微生物α多样性较非使用者显著降低。临床证据表明CUD患者存在肠道菌群失调：Volpe等人发现可卡因使用者拟杆菌门丰度更高；Gerace等人近期报道CUD患者粪便菌群存在明显菌群失调，α多样性降低，多个分类群丰度改变——属水平上，粪便中布劳特氏菌属、柯林斯氏菌属、多尔氏菌属、罗姆布茨菌属及链球菌属丰度升高，另枝菌属、拟杆菌属及巴恩斯氏菌属水平降低。
前临床实验也观察到类似的菌群改变，多项研究表明重复可卡因给药足以诱导小鼠菌群失调，且这种失调与肠道屏障完整性及功能损伤相关，包括肠道通透性增加，可能形成促进CUD发生或维持的炎症循环。暴露于汽化可卡因的大鼠中也观察到类似的肠道菌群组成改变。一项采用静脉自身给药（IVSA）范式的研究发现，成功获得自身给药的小鼠与未能获得的小鼠肠道菌群组成存在差异，提示菌群可能参与成瘾易感性。关于菌群失调的起源，现有证据表明外周机制可能参与其中：无法穿过血脑屏障的可卡因盐酸盐与可卡因甲碘化物对肠道菌群组成的影响相似。前临床研究的共性发现包括：可卡因暴露后丹毒丝菌科、鼠螺菌科及链球菌属丰度升高，脱硫弧菌科与瘤胃球菌科丰度降低。类似改变也见于其他成瘾表型患者：酒精使用障碍与吸烟者链球菌属丰度升高，酒精与阿片类物质使用障碍及吸烟者瘤胃球菌科丰度降低，提示菌群可能参与其他SUD的发生或维持。
通过不同菌群操控策略，近期研究证实了菌群组成、细菌衍生代谢物与可卡因相关行为的密切关联。Meckel等人发现，抗生素诱导的菌群耗竭增强了大鼠对低剂量可卡因的觅药动机，并增加了长期戒断后对线索诱导的可卡因寻求行为。雌雄小鼠研究也显示，在低剂量（5 mg/kg）可卡因条件下，菌群耗竭增强或诱导了条件性位置偏爱。但在高剂量（10 mg/kg）可卡因条件下，抗生素治疗降低了条件性位置偏爱。此外，无菌或抗生素处理小鼠在高剂量（10-20 mg/kg）可卡因下的精神运动反应降低，而低剂量（5 mg/kg）可卡因暴露后，菌群耗竭动物的运动活性增加。这些发现共同阐明了肠道菌群组成与可卡因相关行为的密切交互作用。与BED研究类似，患者数据与前临床结果存在差异：前临床研究严格控制变量，而患者常伴随其他共病，尤其是可卡因摄入改变的进食相关行为。尽管如此，现有研究不仅提示药物对菌群的直接修饰可能参与CUD症状的产生，也表明靶向调控菌群可能成为CUD的新型治疗策略。
4 两类疾病中微生物组的共同改变解析
为比较两类疾病的菌群调控特征，本研究仅纳入在各疾病研究中一致报道为升高或降低的细菌分类群，排除研究结果矛盾导致的结论不确定性。总体而言，CUD与BED存在分化与趋同的调控模式（见图1）。多项BED研究报道有益菌属丰度降低，包括阿克曼氏菌属、鼠杆菌属及乳杆菌属，而这些菌属在可卡因相关研究中丰度升高。特定物种如黏蛋白阿克曼氏菌与肠道鼠杆菌通过增强肠道屏障完整性、促进短链脂肪酸产生及减少神经炎症发挥保护作用，二者还可改善抑郁样表型：黏蛋白阿克曼氏菌可恢复慢性束缚应激抑郁模型中的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，调节皮质酮、多巴胺及脑源性神经营养因子（BDNF）的异常波动；肠道鼠杆菌与BDNF水平升高及抑郁样行为改善相关。鼠李糖乳杆菌通过迷走神经依赖的机制调控皮质区、杏仁核及海马等脑区的γ-氨基丁酸（GABA）受体表达，减少应激与焦虑相关行为。上述分化的微生物特征提示肠道菌群在CUD与BED进展中发挥不同作用：CUD中有益菌属的富集可能是对可卡因诱导的神经生物学改变的代偿反应，而BED中有益菌属的耗竭则可能促进病理性进食行为的持续。
本研究同时发现了CUD与BED的共同菌群改变。卟啉单胞菌科、拟杆菌科的丰度在两类疾病中均呈升高趋势。卟啉单胞菌科的丰度升高与焦虑、抑郁相关；拟杆菌科是肠道菌群中的高丰度家族，其中均匀拟杆菌在FA暴食样模型中可减少焦虑样行为，这与伏隔核中多巴胺、血清素及去甲肾上腺素水平的改变，以及前额叶皮质与肠道中D1、D2多巴胺受体表达的变化相关；脆弱拟杆菌表面的脂多糖（LPS）可通过刺激宿主细胞分泌促炎介质、增加肠道通透性诱导低级别炎症，促进系统性炎症反应，相关促炎分子可进入血液循环并参与神经炎症过程。毛螺菌科下的多个属（包括厌氧棍状菌属、罗氏菌属、布劳特氏菌属）在BED与可卡因相关研究中均呈丰度升高；该科成员与酒精使用障碍大鼠背侧纹状体D2受体mRNA表达降低正相关。相反，脱硫弧菌属与瘤胃球菌科在可卡因摄入与BED后均呈丰度降低：脱硫弧菌属与肥胖相关，可产生H2S与LPS，可能参与炎症与代谢紊乱；瘤胃球菌科也与酒精使用障碍大鼠背侧纹状体D2受体mRNA表达降低相关，提示其与成瘾样行为的关联。上述重叠的菌群改变提示，某些微生物特征可能在两类疾病间共享，反映了强迫行为与奖赏失调背后的共有生物学通路。
图1总结了肠道菌群改变与BED、CUD神经行为表型关联的潜在通路。肠-脑通讯通过免疫信号、迷走神经信号、微生物代谢物及激素调控四大通路实现。观察到的菌群改变可能触发级联反应：LPS诱导的低级别炎症增加肠道通透性，释放促炎介质进入循环；同时微生物衍生代谢物刺激肠内分泌细胞释放激素。这些炎症与激素信号通过迷走神经与体循环作用于大脑，最终调控奖赏通路，参与BED与CUD中观察到的强迫行为。菌群调控与行为适应的直接因果关系仍有待阐明。值得注意的是，BED与CUD中涉及的多个微生物分类群也参与更广泛的代谢、睡眠、炎症、应激相关及精神疾病过程，这种汇聚性凸显了肠道微生物组在人类健康与疾病中的核心作用，也提示这些分类群可能参与超越传统诊断分类的共有病理生理机制。另一方面，BED与CUD中相反的菌群改变模式也见于其他精神障碍：如阿克曼氏菌在自闭症中降低、在精神分裂症中升高；乳杆菌在神经性厌食症中减少，在自闭症、精神分裂症及注意缺陷多动障碍中升高。这强调在识别候选生物标志物时需考虑跨精神障碍的整体微生物特征。明确BED与CUD的趋同与分化菌群特征，将为开发个性化微生物组靶向治疗策略奠定基础，也有助于深化对食物成瘾争议的认知，推动新型诊断工具的研发。
5 结论与展望
食物作为天然强化剂可激活奖赏相关脑系统，而成瘾性药物则通过药理作用破坏同一回路，产生超生理效应。尽管食物摄入与药物使用存在本质区别，但其相关疾病（如BED与CUD）共享冲动、强迫及摄入控制受损等临床特征，提示二者存在共有的病理机制，但尚未被完全阐明。本综述指出BED与CUD既共享如上述菌种的肠道微生物组特征，也存在特定分类群的相反调控模式，构成了各类疾病的特异性。但现有研究仍存在局限性：首先，菌群分析的技术差异（如样本类型、测序靶标可变区、数据类型OTU与ASV的差异）给跨研究直接比较带来挑战；其次，分类学分辨率（如门水平与属水平）可能导致细菌数据解读的不一致。此外，疾病本身的复杂性及潜在共病也构成关键挑战：人类研究中BED常与肥胖或其他精神疾病共病，可能干扰摄食模式，掩盖特异性病理机制；患者队列中的物质或药物使用史常未被评估，可能混淆菌群结果与研究结论；临床研究的样本量普遍较小，也增加了结果解读的复杂性。BED动物模型虽是研究暴食行为的强有力工具，但仍存在局限：高享乐性食物作为疾病发展的关键变量，其多样性与各研究采用的范式差异可能导致结果异质性。上述问题同样适用于CUD研究。未来研究需进一步探索肠-脑交互作用，尤其关注脂肪与糖类在摄食行为中的作用；研究设计需纳入性别差异考量，其在适应性反应中可能发挥关键作用。此外，可卡因之外的其他物质使用中也观察到共享的微生物组特征，提示这些适应性改变可作为失控特征疾病的候选生物标志物，有助于优化诊断策略，深化对奖赏系统、肠道微生物组与强迫行为复杂交互作用的理解。
