《Frontiers in Immunology》：Perioperative neurocognitive disorders as a neuroimmune landscape disorder: microglial priming, state heterogeneity, and time-dependent neuroinflammation
围手术期神经认知障碍（PND）是老年及其他易感手术患者中常见且高度异质性的神经系统并发症，其临床表现从延迟的认知恢复到持续性的术后认知下降不等。尽管神经炎症与PND的发生密切相关，但仍缺乏一个整合性框架来解释围手术期系统性免疫激活如何导致持续的中枢免疫失衡和认知功能障碍。在此，研究人员提出脑免疫景观是PND易感性的关键决定因素。该景观代表一种由中枢免疫细胞状态、炎症激活阈值和消退能力定义的基线表型。在这一以小胶质细胞为核心的框架内，多种围手术期因素可能共同驱动小胶质细胞状态的适应不良性转变。研究人员进一步讨论了线粒体应激、糖酵解偏向、表观遗传重塑、非编码RNA调控以及训练免疫样机制，表明这些过程可能是持续性神经免疫失衡的重要驱动因素。这一观点支持时间和状态依赖性的、生物标志物引导的干预策略，旨在维持炎症消退并增强围手术期认知弹性。
1 引言
围手术期神经认知障碍（PND）包括术前已存在的认知损害、急性术后谵妄、延迟性神经认知恢复及术后神经认知障碍，并非麻醉或手术的短暂后果，而是对围手术期应激的异质性神经生物学反应，轨迹从急性波动到持续性认知下降。尽管神经炎症被强烈关联，但手术损伤或系统性炎症的程度无法解释为何类似的围手术期打击导致显著不同的认知结局。易感性可能取决于患者术前存在的以胶质细胞为中心的脑免疫环境。本文将脑免疫景观定义为由小胶质细胞、星形胶质细胞、脑微血管内皮细胞、血脑屏障/神经血管单元（BBB/NVU）、血管周巨噬细胞、浸润单核细胞和T细胞及其细胞间通讯网络组成的中枢免疫生态系统，决定炎症启动的阈值、扩增模式及中枢神经系统内的消退能力。小胶质细胞在此景观中占据核心位置，整合外周炎症信号、屏障和组织源性信号、神经元活动及突触信息。术后小胶质细胞反应不应简化为“静息与激活”或M1/M2二分法，而是形成由衰老、既往炎症暴露、代谢应激及合并症塑造的动态连续状态。预激小胶质细胞可能在围手术期挑战后表现出更低激活阈值、夸大效应反应、改变代谢程序及受损消退能力。免疫代谢、表观遗传调节及固有免疫记忆的最新进展表明，围手术期神经炎症可能涉及持久的小胶质细胞重编程，而非仅短暂的细胞因子升高。线粒体功能障碍、糖酵解偏向、乳酸相关信号、染色质重塑、非编码RNA调节及训练免疫样机制可能重新设定小胶质细胞反应阈值并限制内稳态回归。基于此，提出PND可能源于急性围手术期系统性炎症与更广泛脑免疫生态系统中预激、异质性重编程小胶质细胞景观之间的不匹配，小胶质细胞是外周与中枢神经系统之间免疫信号的关键整合和放大器，解释了为何部分患者在麻醉和手术后出现急性及持久的神经认知障碍。本综述综合了术前神经免疫脆弱性、围手术期免疫通讯、小胶质细胞状态转变、代谢和表观遗传重编程及下游突触和网络功能障碍的证据，旨在指导时间和状态依赖的围手术期干预。
2 脑免疫景观中的术前神经免疫脆弱性
围手术期神经认知障碍的易感性在个体间差异显著，反映了基线神经免疫脆弱性的差异，而非对手术应激的统一反应。高龄、术前认知障碍及常见系统性合并症不仅作为流行病学风险调节因子，更通过改变小胶质细胞激活阈值、效应程序、代谢适应性和消退能力来重塑术前脑免疫景观，从而影响围手术期神经炎症的幅度和持续性。
2.1 高龄
高龄是PND最一致识别的风险因素。衰老大脑以慢性低度炎症、小胶质细胞突起缩短、基线促炎细胞因子升高及激活相关标志物（如MHC-II和CD68）表达增加为特征。脆弱性源于持续性炎症输入、削弱抑制控制及下降的细胞内质量控制。衰老相关因子如β2-微球蛋白（B2M）和肠道源性炎症线索促成慢性促炎驱动，增强基线免疫激活。同时，CD200-CD200R1轴的受损降低抑制信号，降低夸大小胶质细胞反应的阈值。衰老还伴随髓鞘碎片清除受损、线粒体功能障碍和溶酶体下降，降低应激耐受并限制内稳态恢复。这些变化共同产生一种术前状态，使围手术期炎症挑战更可能触发放大且持久的神经炎症。
2.2 术前认知障碍
术前认知障碍是PND的重要脆弱性因素。队列研究和围手术期临床调查支持低基线认知功能、轻度认知障碍（MCI）或痴呆与PND风险增加相关。机制上，术前认知障碍可能反映术前存在的神经炎症、阿尔茨海默病样病理、突触和网络储备减少及小胶质细胞反应性改变。人转位因子蛋白正电子发射断层扫描（TSPO-PET）研究表明，小胶质细胞相关神经炎症信号与Aβ沉积、tau负荷及较差认知表现相关。同时，小胶质细胞免疫代谢研究进一步提示，认知障碍相关病理可能伴随糖酵解偏向、异常脂质处理、Aβ清除受限及吞噬和修复功能受损。这些变化表明术前脑免疫景观中小胶质细胞具有较低炎症激活阈值、减少代谢储备及有限炎症消退能力，从而增加PND易感性。
2.3 常见合并症：糖尿病、肥胖和高血压
常见围手术期合并症如糖尿病、肥胖和高血压不仅是统计关联，更是神经免疫脆弱性的机制驱动因素。肥胖促进慢性外周炎症并维持脂肪因子信号（如瘦素和抵抗素），通过外周-中枢通讯通路影响脑免疫状态。糖尿病通过慢性高血糖和AGE/RAGE/NF-κB相关信号施加炎症代谢应激，增加延迟炎症消退的风险。高血压相关脑小血管疾病进一步削弱神经血管单元的精细调节，使脑组织处于慢性低灌注和轻度缺氧状态。在缺氧条件下，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）稳定化，促进小胶质细胞的糖酵解转变并增强促炎基因（如IL-1
β）的转录活性。综合来看，高龄、术前认知障碍及常见系统性合并症汇聚于一种脆弱的脑免疫景观，特征为降低的炎症激活阈值、减少的代谢和线粒体储备、受损的消退能力及增加的BBB/NVU脆弱性。
3 扰乱脑免疫景观的围手术期输入和通讯途径
围手术期是一个明确的时间窗口，期间系统性炎症、神经应激、药物暴露和行为扰乱共同作用于中枢神经系统（CNS）。手术创伤是主要启动事件，多种围手术期输入通过调节性外周-脑通讯途径传递，然后在术前存在的脑免疫景观内被解读，决定CNS免疫激活是顺利消退还是转向持续性神经炎症。
3.1 手术创伤和系统性炎症输入
手术创伤是无菌系统性炎症的主要触发因素。组织损伤、器官操纵和缺血再灌注释放损伤相关分子模式（DAMPs），如细胞外ATP、线粒体DNA、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和热休克蛋白，激活模式识别受体及下游NF-κB、炎症小体、细胞因子、补体和白细胞募集通路。这种系统性反应伴随IL-1
β、IL-6、TNF-α、CCL2、C反应蛋白升高及下丘脑-垂体-肾上腺和交感神经激活。然而，炎症负荷本身不决定认知结局：类似的手术应激后可能发生正常恢复、短暂谵妄或持续性认知下降。因此，系统性炎症是PND的关键上游触发因素，但疾病异质性取决于术前脑免疫景观如何解读这一输入。
3.2 非创伤性围手术期调节因素：麻醉、药物暴露、疼痛和应激反应及术后二次打击
除组织损伤外，多种非创伤性围手术期因素可改变神经免疫易感性。全麻药物可通过影响神经元活动、神经递质释放、脑代谢、线粒体功能和网络振荡，改变神经元-小胶质细胞通讯、突触活动和区域特异性电路状态，从而调节CNS免疫反应阈值。在健康或弹性大脑中这些变化常可逆；在受衰老、认知障碍、代谢异常或血管合并症影响的大脑中，麻醉暴露可能与手术炎症相互作用，促进小胶质细胞从稳态向超反应状态转变。围手术期药物暴露（镇静剂、阿片类药物、抗胆碱能药物、皮质类固醇、抗生素和血管活性药物）可影响觉醒、神经传递、睡眠结构、肠道免疫信号、血管调节和代谢稳态，效应取决于剂量、时机、药物组合、患者易感性和与手术应激的相互作用。疼痛、应激和行为扰乱是术后持续性输入。持续伤害性信号可激活脊髓和脊髓上免疫通路，增强交感神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴反应。睡眠碎片化、昼夜节律紊乱、固定、感觉剥夺和陌生环境可能进一步削弱炎症消退和神经网络稳定性。术后二次打击（感染、缺氧或低灌注、贫血、高血糖、肾功能障碍、电解质失衡、输血相关炎症及重复操作）可重新放大系统性炎症或代谢应激。因此，PND不应仅归因于手术创伤，而是手术炎症、麻醉和药物暴露、疼痛和应激反应、行为扰乱及术后二次打击共同作用于术前脑免疫景观的结果。
3.3 围手术期输入在CNS免疫界面上的汇聚
围手术期炎症信号可通过神经、屏障介导和细胞途径影响CNS功能而不必进入脑实质。迷走神经和伤害性传入纤维快速传递内脏、炎症和疼痛相关信号至脑干自主神经和神经内分泌回路。在CNS屏障界面，包括BBB/NVU、室周器官和脉络丛-脑脊液轴，细胞因子和DAMPs激活内皮和屏障相关受体（IL-1R1、TNFR1、gp130相关受体），诱导COX-2/PGE2信号、粘附分子表达、趋化因子释放和屏障变化。增加的ICAM-1、VCAM-1和CCL2可募集CCR2阳性单核细胞，Th17/Treg失衡和CD8阳性T细胞来源的IFN-γ进一步放大神经免疫反应。因此，这些界面充当免疫感知平台：在弹性大脑中反应短暂，而小胶质细胞预激、BBB/NVU功能障碍、线粒体储备受损或消退能力受限可将类似输入转化为持续性神经炎症。
4 围手术期扰乱后的神经免疫状态转变：以小胶质细胞为中心的多细胞模型
围手术期信号通过神经、血管和细胞界面最终重塑CNS免疫状态，小胶质细胞在此过程中占据核心位置，整合外周炎症信号、屏障源性信号、神经元活动信号和组织源性危险信号。但围手术期神经炎症不应理解为小胶质细胞自主过程，星形胶质细胞、内皮细胞、BBB/NVU组分、血管周巨噬细胞、浸润单核细胞和T细胞也塑造小胶质细胞反应的方向、持续时间和功能后果。因此，PND相关神经炎症应理解为动态多细胞状态转变，而非简单炎症标志物增加或M1/M2极化。
4.1 初始条件：围手术期暴露前的稳态和预激小胶质细胞
小胶质细胞对围手术期应激的反应很大程度上取决于术前小胶质细胞状态。在弹性脑免疫景观中，稳态小胶质细胞维持免疫监视、突触调节、碎片清除和局部抑制控制，通常表达核心稳态相关标志物如P2RY12、TMEM119和CX3CR1。围手术期免疫刺激可诱导短暂炎症反应，随后消退并回归稳态。然而，术前小胶质细胞可能已进入预激状态，其特征为低激活阈值和高响应性，对DAMPs、细胞因子、神经内分泌应激信号、麻醉暴露和术后二次打击敏感性增加。这一概念最初源于衰老、朊病毒病、创伤性脑损伤、LPS刺激等模型，近年围手术期研究提供更直接支持，如老年小鼠中小胶质细胞Mef2C年龄相关性丢失诱导预激表型，放大术后神经炎症反应并促进PND发展。
4.2 急性术后状态转变：稳态程序的丧失和IAM/TSM样状态的扩展
急性术后阶段小胶质细胞反应涉及细胞状态组成和细胞间通讯的快速重塑。一项使用老年手术模型的单细胞转录组测序显示，术后24小时海马中小胶质细胞亚群组成变化，炎症相关小胶质细胞（IAM）样和过渡状态小胶质细胞（TSM）样群体扩展，伴随TNF、CSF1、ICAM1相关胶质-血管通讯重塑。同时，小胶质细胞稳态相关标志物（P2RY12、TMEM119、CX3CR1）表达下调，稳态相关转录特征受损，影响免疫监视、突触维持、凋亡细胞清除和炎症消退。因此，PND不仅涉及过度炎症，还可能涉及小胶质细胞维持稳态的能力不足。IAM样细胞在术后早期可能增加TNF、IL-1
β、CCL2等炎症因子和趋化因子信号，通过TNF主导的胶质通讯、非编码RNA、CCL2/CCR2相关外周免疫细胞募集和BBB/NVU损伤放大局部炎症。TSM样人群代表中间状态，表明小胶质细胞从稳态向炎症相关、疾病相关或修复相关程序转变。基于有限单细胞和转录组证据，急性术后小胶质细胞变化可暂时概括为“状态失衡”框架，即IAM样和TSM样状态扩展而稳态分子特征削弱，比传统M1/M2模型更好捕捉异质性，但仍依赖模型、时间窗和基线状态。值得注意的是，并非所有围手术期转录组研究都支持术后小胶质细胞统一促炎激活，如老年小鼠术后可能短暂呈现稳态样或低反应分子表型，提示强烈背景依赖性。
4.3 亚急性和持续性轨迹：DAM样和IRM样状态、修复、消退或适应不良性持续
急性术后阶段后，小胶质细胞状态轨迹可能出现分歧。在某些情况下，反应性小胶质细胞转向碎片清除、组织修复和炎症消退。当基线免疫景观已预激或脆弱时，反应性状态可能持续并转向适应不良性炎症轨迹。疾病相关小胶质细胞（DAM）样程序可能参与亚急性术后阶段，其特征为稳态标志物下调（P2RY12、TMEM119、CX3CR1）和疾病相关基因（APOE、TREM2、GPNMB）上调。DAM样功能具有背景依赖性：一方面促进碎片清除和损伤结构移除；另一方面若过度或持续，可能促进异常吞噬、突触丢失、慢性低度炎症和网络不稳定。干扰素反应小胶质细胞（IRM）样状态可能参与PND中持续性神经免疫变化，以干扰素刺激基因（IFIT家族、ISG15）表达增加为特征。术后IFN-
β和IFN-γ与持续小胶质细胞激活相关，干扰素相关反应可能增强危险信号感知和宿主防御样程序，但若持续则增加IL-1
β、CXCL10、免疫细胞募集和炎症组织损伤。目前DAM样和IRM样程序已在多种神经病理背景下被表征，但在围手术期应激下的时序和功能仍不清楚。PND相关神经炎症的关键问题不在于特定小胶质细胞状态是否出现，而在于状态转变是否短暂、可逆并恢复稳态。若IAM样、DAM样或IRM样程序持续，可能损害稳态恢复、促进异常突触重塑并增强胶质-血管或外周免疫相互作用，进一步驱动炎症放大和认知损伤。
4.4 塑造小胶质细胞轨迹的多细胞相互作用
小胶质细胞是围手术期神经免疫信号的关键整合者，但其状态转变不由小胶质细胞单独决定。星形胶质细胞、内皮细胞、BBB/NVU组分、血管周巨噬细胞及浸润单核细胞和T细胞共同塑造术后小胶质细胞轨迹。因此，围手术期脑免疫景观应理解为多细胞调节网络。星形胶质细胞通过调节细胞因子、谷氨酸稳态、代谢支持、补体信号和BBB完整性影响术后炎症反应。老年海马单细胞图谱也提示术后认知障碍伴随神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞之间神经元-胶质系统破坏，PGD2/DP和补体信号可能参与突触和髓鞘稳态破坏。外周免疫细胞可能通过Th17/Treg失衡或CD8阳性T细胞来源的IFN-γ进一步维持炎症或干扰素相关小胶质细胞程序。因此，IAM样、DAM样和IRM样状态不应视为孤立小胶质细胞表型，而是通过驻留胶质细胞、血管界面和浸润免疫细胞持续相互作用形成的动态状态，帮助解释为何系统性炎症标志物逐渐恢复后围手术期神经炎症仍可能持续。
5 脑中围手术期小胶质细胞重编程的机制
围手术期神经炎症中小胶质细胞预激和状态异质性可能由持久的细胞重编程过程维持，重置反应阈值并限制炎症消退。当前证据表明，线粒体稳态破坏、糖酵解代谢重编程、表观遗传重塑和训练免疫共同塑造小胶质细胞效应输出和炎症记忆。
5.1 线粒体稳态破坏
围手术期代谢应激可损害小胶质细胞线粒体稳态，增加ROS产生并放大固有炎症信号。麻醉和手术可能促进过度线粒体分裂，增加胞质mtDNA泄漏可能性。胞质mtDNA和mtROS作为危险信号激活cGAS-STING和NLRP3相关通路，降低炎症激活阈值。同时，PGC-1α活性降低可能损害线粒体生物发生和呼吸链基因表达，导致ATP不足和有限恢复能力。围手术期研究指出，早期线粒体自噬可能最初限制损伤信号传播，但当溶酶体功能或能量供应不足时，自噬可能从代偿性激活转向受损通量，功能失调线粒体持续滞留维持mtDNA、mtROS、cGAS-STING和NLRP3信号，形成具有较低炎症阈值和二次应激后延迟消退的小胶质细胞亚群。
5.2 糖酵解代谢重编程
线粒体功能障碍和系统性炎症可推动围手术期小胶质细胞从氧化磷酸化转向糖酵解。糖酵解偏向支持快速炎症效应输出，但可能降低代谢效率、降低反应阈值并延长炎症活动。临床和实验证据支持此模型：老年髋部骨折患者靶向CSF代谢组学显示乳酸水平与术后谵妄相关；老年创伤患者全麻后早期血清乳酸是PND的独立预测因子；动物模型中手术创伤可诱导促炎小胶质细胞反应并上调PKM2，将糖酵解激活与认知障碍联系起来。以PFKFB3上调和HK2下调为特征的围手术期模式可能反映代谢不匹配：小胶质细胞被驱动转向糖酵解以维持炎症输出，但有限底物进入或线粒体储备施加代偿应激，可能锁定小胶质细胞于持续炎症活动状态且消退能力降低。
5.3 表观遗传重塑
与急性代谢变化相比，表观遗传重塑可施加更持久的转录偏向。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA可能重塑染色质可及性和转录持续性，降低小胶质细胞反应阈值并延迟消退。围手术期研究表明手术应激可改变炎症相关基因的甲基化状态。小胶质细胞中IL-1
β、IL-6和TNF-α启动子甲基化减少，同时IL-10启动子甲基化增加，表明不对称表观遗传模式：促炎基因更易激活而抗炎刹车更难启动，类似预激状态。组蛋白修饰进一步促进炎症持续性：在PND模型中，麻醉或手术与海马HDAC1、HDAC2、HDAC8富集增加及小胶质细胞炎症反应增强相关，I类HDAC抑制剂可抑制炎症通路并部分逆转激活表型。其他染色质标记如H3K4me2可能促进NLRP3/caspase-1/IL-1
β信号。组蛋白乳酸化可能通过YTHDF3/PRDX3轴和NLRP3相关小胶质细胞焦亡连接糖酵解代谢与表观遗传调节。非编码RNA提供另一层阈值控制：多种microRNA可抑制神经炎症输出并保护手术创伤诱导的认知下降；lncRNA-AC020978可与PKM2相互作用促进糖酵解并增强炎症反应。表观遗传和ncRNA调节有助于理解为何初始炎症触发消退后围手术期小胶质细胞仍保持易再激活状态。
5.4 训练免疫
训练免疫为理解短暂围手术期打击如何产生持久神经免疫后果提供了框架。小胶质细胞可在先前炎症暴露后获得记忆样反应特征，主要通过染色质可及性和表观遗传标记的持续性变化，而非抗原特异性受体。在围手术期背景下，此概念部分基于推理，但有助于解释为何预激或脆弱大脑对轻度术后二次打击反应不成比例。初始手术应激或外周炎症暴露后，TNF、IL-6等炎症基因调节区域可能获得增强子相关标记，H3K4me1维持染色质于准备状态，利于PU.1、Sall1、IRF8等转录因子结合。后期轻度感染、缺氧、代谢紊乱或应激暴露时，这些潜伏增强子可能迅速获得H3K27ac并募集转录复合物，增加促炎基因表达速度和幅度。小胶质细胞记忆不必然病理，生理条件下可增强宿主防御。在衰老、代谢应激或其他脆弱大脑中，相同机制可能转向适应不良性重编程，导致更低激活阈值、更强炎症放大和受限稳态恢复。训练免疫通过连接代谢应激、表观遗传持续性和二次打击超敏性，为术后延迟消退和持续性神经炎症提供机制解释。
6 神经炎症与突触和网络功能障碍相遇
小胶质细胞预激和重编程设定围手术期大脑的炎症阈值，但认知障碍在免疫失衡破坏突触处理和网络协调时变得临床明显。在此过程中，小胶质细胞连接炎症强度、持续性和消退失败与突触重塑和回路不稳定。围手术期证据最强的是补体介导的突触丢失和CD47-SIRPα相关吞噬控制，而网络振荡机制应作为由围手术期和更广泛神经炎症模型支持的可能扩展。
6.1 补体介导的突触重塑
补体依赖性突触标记是围手术期炎症转化为突触丢失的直接途径。持续七氟醚麻醉增加老年大鼠海马C1qa和C3表达，促进C3b沉积并增强小胶质细胞突触吞噬，导致突触丢失和功能损害。在骨折手术模型中，星形胶质细胞来源的C3优先标记突触前兴奋性结构并激活小胶质细胞C3aR相关信号，增加吞噬活性并导致记忆障碍。外周免疫输入可进一步放大此通路：剖腹探查诱导海马中CD3阳性CD4阴性CD8阴性双阴性T细胞迁移，其IL-17激活星形胶质细胞IL-17R-CEBP
β信号并促进C3产生。这些发现支持围手术期T细胞-星形胶质细胞-补体-小胶质细胞轴，炎症输入降低突触识别和吞噬阈值。若此反应过度或消退不足，适应性重塑可能转向病理性修剪和认知下降。
6.2 围手术期脑中小胶质细胞-突触相互作用
小胶质细胞突触吞噬通常由抑制性“别吃我”信号约束，CD47-SIRPα通路特别相关：神经元CD47通过SIRPα抑制小胶质细胞吞噬信号。围手术期麻醉和手术应激可降低海马神经元CD47表达，削弱此保护阈值，增加神经元或突触元件被异常靶向清除的可能性。麻醉状态也可重塑小胶质细胞-突触接触而不需要明显结构损伤。异氟醚麻醉期间，去甲肾上腺素信号减少可驱动小胶质细胞突起深入突触区域，与GABA能突触共定位并物理掩蔽抑制性输入，触发麻醉后短暂神经元过度活跃，依赖于小胶质细胞和Adrb2信号。在弹性大脑中此类变化可逆；在预激或代谢脆弱大脑中，减少抑制性保护和异常小胶质细胞-突触接触可能延迟突触稳态恢复，促成术后激越、疼痛敏化或认知波动。
6.3 围手术期神经炎症的网络层面后果
突触损伤在破坏回路协调时变得临床相关。围手术期神经炎症可能损害抑制性中间神经元功能和长程同步，从而不稳定认知相关节律。在衰老或炎症大脑中，小清蛋白阳性中间神经元可能特别脆弱，微回路抑制丢失可降低伽马功率和节律稳定性。当神经周围网络保护不足时，小胶质细胞介导的突触剥离可能进一步放大兴奋-抑制失衡。长程海马-前额叶皮质通讯也可能受影响。手术诱导的内侧前额叶皮质神经炎症转录程序与兴奋性突触传递受损、抑制失衡、信噪比降低和背景放电紊乱相关，可能削弱海马theta-前额叶伽马耦合并减少前额叶皮质对海马输入的选择性读取。尽管这些振荡机制仍需在PND模型中更直接验证，它们为小胶质细胞阈值降低、延迟突触恢复与术后注意力、执行功能和近期记忆缺陷之间提供合理桥梁。
7 以时间和状态依赖方式靶向神经炎症
PND治疗策略传统上聚焦于抑制术后神经炎症，但单纯减少炎症介质不一定转化为认知保护。在心脏手术人群中，随机对照试验显示地塞米松可降低血清C反应蛋白，但不减少术后4天内谵妄发生率或缩短谵妄持续时间。这表明PND的关键病理问题不仅是炎症幅度，还在于CNS能否在围手术期免疫挑战后恢复稳态。广谱抗炎策略可能干扰小胶质细胞清除、组织修复和促消退程序，从而延迟恢复而非促进恢复。
7.1 为什么广谱抗炎策略在PND中失败
糖皮质激素和NSAIDs可抑制炎症介质，但其对PND的临床益处不一致。炎症消退是主动生物学过程而非细胞因子简单消失。糖皮质激素可减少IL-6、TNF-α和IL-1
β，但也可损害小胶质细胞吞噬、延迟神经毒性碎片（如Aβ）清除并抑制海马BDNF表达。NSAIDs抑制COX依赖性前列腺素合成，但可能限制消退素等促消退介质生成所需底物。因此，不考虑时机或小胶质细胞状态的广谱免疫抑制可能不足甚至适得其反。PND预防应从无区别炎症阻断转向保留必要防御和修复功能同时促进及时消退的策略。
7.2 时机重要：围手术期干预的治疗窗口
PND跨越术前预激、术中触发和术后消退或适应不良持续等关联阶段，各阶段可能需要不同治疗重点。
7.2.1 窗口I：术前预激阶段
术前主要目标是减少小胶质细胞预激并增强认知和代谢储备。代表性方法包括术前运动、环境丰富化及通过益生元策略调节肠-脑信号。这些干预可能改善线粒体适应性、增加BDNF相关弹性并推动小胶质细胞向较少促炎基线状态转变。
7.2.2 窗口II：术中触发阶段
术中优先减少触发强度并防止预激脑免疫景观转向过度神经炎症。包括谨慎麻醉选择、稳定生理管理、充分镇痛及避免过量镇静、抗胆碱能或阿片负荷。吸入麻醉药如七氟醚和静脉麻醉药如丙泊酚可能发挥不同神经免疫效应，但影响取决于剂量、年龄、基线脆弱性和手术背景。多模式镇痛和个体化脑或生理监测可进一步减少伤害性、血流动力学和网络层面应激。
7.2.3 窗口III：术后消退和重塑阶段
术后治疗目标应从抑制炎症转向促进消退、清除和神经网络恢复。代表性策略包括消退素D1等促消退介质、保留睡眠结构、优化镇痛和镇静及预防或早期处理感染、缺氧、高血糖或代谢紊乱等术后二次打击。这些措施可能帮助引导小胶质细胞回归稳态监视并防止急性炎症成为持续性或复发性。
7.3 小胶质细胞功能的状态依赖性调节
除时机外，干预应受小胶质细胞状态指导。预激、糖酵解偏向、表观遗传重编程或记忆样小胶质细胞状态可能需要不同形式调节。代表性策略包括代谢重设定以减少糖酵解偏向、表观遗传纠正以逆转适应不良转录程序及免疫记忆重新校准以恢复反应阈值。这些方法在PND领域仍主要处于临床前或假设生成阶段，如糖酵解抑制剂2-DG、I类HDAC抑制剂和CSF1R基小胶质细胞更新策略提供机制概念验证，但其围手术期使用需仔细评估CNS递送、时机、免疫防御、感染风险和患者选择。未来治疗开发应结合时间窗选择与反映基线免疫脆弱性、小胶质细胞状态和消退能力的生物标志物。
8 结论与未来方向
PND并非仅由手术炎症引起，而是急性围手术期免疫挑战与术前存在的小胶质细胞为中心的脑免疫景观之间的不匹配。此景观由衰老、术前认知障碍、合并症和既往炎症暴露塑造，决定炎症启动阈值、扩增方式和消退能力。小胶质细胞是外周-中枢免疫信号的关键整合者，其围手术期反应非二元而是动态连续状态。在预激或脆弱大脑中，小胶质细胞表现出更低激活阈值、夸大效应程序和受损消退能力，这些状态由线粒体功能障碍、糖酵解偏向、表观遗传重塑和训练免疫样记忆等持久重编程机制维持。细胞内在变化与涉及星形胶质细胞、血管细胞和浸润免疫细胞的多细胞相互作用共同决定术后神经炎症消退或持续，导致突触丢失、网络功能障碍和异质性认知结局。此框架解释广谱抗炎策略为何常失败，并主张时间窗特异性和状态依赖性干预：减少术前预激并增强认知储备，限制术中触发因素，积极促进术后消退和修复。未来研究应优先进行跨围手术期时间点的小胶质细胞状态轨迹纵向高分辨率图谱绘制，结合代谢性和表观遗传重编程通路（如线粒体质量控制、糖酵解、组蛋白修饰和训练免疫）的因果检验。同等重要的是体内多细胞网络的解析，超越小胶质细胞中心观以包括星形胶质细胞、内皮细胞和外周免疫细胞。为临床转化，迫切需要反映小胶质细胞稳态丧失、代谢重编程或消退能力的生物标志物，以分层患者并实现时间锁定、生物标志物引导的试验。最后，实验模型必须系统地纳入临床相关修饰因素——衰老、糖尿病、肥胖、高血压和术前认知障碍——作为基线免疫景观的核心决定因素。通过将PND重新框架化为小胶质细胞状态转变和消退失败的障碍，这一整合视角为旨在保持认知弹性和恢复神经网络稳态的精准围手术期医学提供了路线图。
