《Big Data Research》：Data-Driven Clustering Advances Subtype Prediction in Colorectal Cancer for Precision Treatment
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M. Annapoorani|G. Kavithaa印度泰米尔纳德邦埃罗德政府工程学院计算机科学与工程系高级助理教授摘要结直肠癌是一种实体瘤，其不同的分子亚型为精准医疗提供了可能，有助于优化治疗方案。然而，高维基因表达数据使得预测模型的分类准确性和临床可靠性降低。为解决这一问题，
M. Annapoorani|G. Kavithaa
印度泰米尔纳德邦埃罗德政府工程学院计算机科学与工程系高级助理教授
摘要
结直肠癌是一种实体瘤，其不同的分子亚型为精准医疗提供了可能，有助于优化治疗方案。然而，高维基因表达数据使得预测模型的分类准确性和临床可靠性降低。为解决这一问题，本研究提出了一种多级聚类框架，利用基因表达谱来预测结直肠癌的亚型。该方法结合了结构聚类和关系聚类，并采用改进的等离子体形成优化算法有效去除异常值。同时通过基于动态群集优化的特征选择技术降低维度，保留有信息量的基因。研究还使用了Kaggle数据集，结合AlexNet、VGGNet、Inception和ResNet等集成模型进行分类。实验结果表明，所提出的MPFO+DESO+ResNet模型性能最佳，准确率达96.589%，相比CNN高出5.54%，相比随机森林高出14.29%。对所有类别的评估显示，该模型的准确率提升了9%。该框架有效提升了预测的准确性、稳健性及计算效率，是用于结直肠癌分子亚型预测和精准医疗的优质方法。
引言
结直肠癌是全球范围内发达国家和发展中国家都极为关注的重大健康问题。据估计，2022年将有超过180万例新发结直肠癌病例，约占所有恶性肿瘤病例的10%[1]。发展中国家的结直肠癌发病率大约是发展中国家的三倍。仅在美国，2023年预计就有17,62,450例新发结直肠癌病例，6,06,880人因此死亡[2]。不过，协同疗法对于应对肿瘤药物耐药性至关重要，因为在这种疗法中，所用药物的剂量通常低于单一疗法，因此患者不会出现严重的药物副作用[3]。然而，通过临床诊断和生物学方法识别有效的药物协同作用既费力又昂贵，还需耗费大量时间。癌症亚型分类对于选择最能从特定疗法中受益的患者以及开发针对性治疗方案具有重要意义[4]。传统的癌症分类方法主要依赖于组织病理学和临床特征，这导致其应用难以统一，且依赖临床医生的专业判断[5]。近年来，基于全转录组的癌症亚型分类被证明是了解癌症异质性的有效方法[6,7]。不过，基于基因表达的临床样本分析成本高昂且耗时较长，限制了其在临床病理学中的广泛应用[18]。高通量微阵列技术和丰富的生物数据库显著提升了癌症分子亚型的预测能力[9]。为发现此前未知的癌症亚型，人们采用了多种机器学习方法。尽管已有多种共识聚类方法被广泛使用，但分类步骤仍存在一些显著局限[10,11]。例如，K均值聚类[11]曾被用于根据基因表达数据识别三阴性乳腺癌的六种亚型，而共识聚类则用于检验这些亚型的稳定性。此外，还有研究利用改进的确定性K均值聚类方法识别了白血病和肺癌等多种癌症的亚型[12]。
基于矩阵分解的增强最大块改进算法eMBI识别出了五种结直肠癌亚型和四种肺癌亚型[13]。在eMBI算法中，K均值聚类被用来筛选出方差最大的20%的基因作为初始候选。此外，生物通路数据库也被引入到基于通路的聚类方法中[14]。例如，R-Path Cluster[15]方法就识别出了与癌症进展相关的多个通路以及两种胶质母细胞瘤亚型。还有研究开发了支持向量机来预测食管鳞状细胞癌的转移情况，而随机森林则被用于分析肺部细胞病变的机制[16]。深度学习技术[17]通过从低维数据中提取关键特征，为解决这些问题提供了新的思路。有研究使用前馈神经网络来预测乳腺癌风险，还有人利用卷积神经网络根据DNA序列对七种主要癌症进行分类。深度信念网络在癌症分类任务中的表现优于支持向量机和随机森林[19]。此外，还有研究借助深度学习框架，利用高维基因表达谱来预测癌症的分子亚型[20]。
尽管在癌症基因组学和计算技术方面取得了显著进展，但在临床信息学领域，准确预测结直肠癌的分子亚型仍然是一项挑战。肿瘤生物学具有高度异质性，目前那些依赖重叠分子特征的预测方法无法清晰地区分不同亚型。当基因表达时，它们可能会影响与疾病相关的其他基因，从而产生噪声和冗余信息，进而降低模型性能，使实际临床环境中的预测结果不可靠。许多传统的机器学习乃至基于深度学习的框架主要关注整体分类准确率，无法有效区分不同癌症的特异性死亡模式，这限制了它们的临床解释性和预后价值。缺乏有效的特征选择会导致模型过度拟合，且计算成本较高，还不适合处理大规模基因组数据。目前的聚类和分类方法难以捕捉基因表达数据中的结构关系，这也阻碍了具有生物学意义的癌症亚型的识别。因此，亟需一种混合智能计算框架，以应对数据高维性、异常值敏感度、特征冗余以及亚型模糊等问题。能够实现精准预测的模型不仅能提升临床解释性，还能为结直肠癌的个性化治疗提供帮助。为应对结直肠癌的复杂性和异质性，本研究采用多级聚类框架，结合结构化和关系化特征来对分子亚型进行准确分类。本研究的主要贡献如下：
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采用改进的等离子体形成优化算法来检测和处理基因表达谱中的异常值，从而提高亚型预测的准确性，更好地区分与癌症相关的死亡因素和非相关因素。
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通过基于动态群集优化的特征选择方法来降低基因表达数据的高维性。
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结合预训练的深度学习模型，采用集成学习策略来评估模型性能。
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通过Kaggle基因表达数据集验证了所提框架的有效性，确保其在实际结直肠癌亚型预测场景中的可靠性和适用性。
本文的其余结构如下：第2节回顾相关研究；第3节介绍研究材料与方法，包括所提出的框架；第4节讨论实验结果并进行对比分析；最后第5节对整个研究进行总结。
章节要点
相关研究
正如多项研究所示，多级聚类技术在各种应用领域都展现出了强大的实用性[[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30]]。其中，聚合层次聚类[21]结合了集成学习方法，提升了聚类效果和相似度测量精度。另一种方法是基于区间值模糊集的层次聚类算法[22]，该方法用一组区间值变量来表示每个样本的特征。
材料与方法
如图1所示，该研究用于预测结直肠癌分子亚型的模型结合了最优的多级聚类技术和集成学习方法。研究首先使用两个数据集：一个包含临床数据的患者数据集，另一个是包含详细基因表达信息的Kaggle基因表达数据集。在数据清洗阶段，会去除噪声、进行数据校正并处理缺失值，以提高数据质量。随后通过临床数据和基因组数据实现数据的合并。
结果与讨论
本节介绍了所提框架在利用基因表达数据预测结直肠癌分子亚型方面的性能表现。实验使用了Kaggle结直肠癌数据集[38]，该数据集包含了62名患者的临床参数和基因表达信息。根据之前的研究，该数据集除了年龄、性别、杜克斯分期、肿瘤位置和治疗方案等临床参数外，还有1,935个基因特征。研究人员借助Python编程库完成了相关分析工作。
结论
本研究提出的多层面聚类模型可通过基因转录组学预测结直肠癌的分子聚类特征。该模型通过MPFO算法进行异常值检测，通过DESO算法进行特征选择，同时还结合了多种深度学习模型，从而提升了在高维数据上的分类性能。MPFO算法通过减少噪声提升了数据质量，而DESO算法则通过剔除数据集中的冗余基因，增强了模型的泛化能力。
CRediT作者贡献说明
M. Annapoorani：方法设计、研究实施、资金筹集、正式分析、数据整理、概念构建。G. Kavithaa：资金筹集、正式分析、数据整理、概念构建。
