综述：A型肉毒毒素用于成人神经性疾病流涎：一项关于吸入性肺炎风险的叙述性综述

《Frontiers in Neurology》：Botulinum toxin A for sialorrhea in adults with neurological disorders: a narrative review of aspiration pneumonia risk

　　

背景：吸入性肺炎（AP）是一种因吸入异物进入肺部而引起的严重疾病，对于吞咽机制受损的患者，尤其是神经性疾病患者，是一个重要关注点。流涎（唾液分泌过多）加剧了误吸风险，而A型肉毒神经毒素（BoNT-A）已被认为是管理流涎的潜在治疗方法。然而，BoNT-A对降低AP风险的直接作用在成人群体中仍未得到充分探索。BoNT-A通过抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，从而减少唾液腺刺激和唾液分泌。目的：本综述旨在评估当前关于使用BoNT-A管理流涎及其降低AP风险潜力的研究现状，特别关注成人群体。方法：研究人员对现有文献进行了全面回顾，重点关注BoNT-A在儿科和成人群体中治疗流涎的疗效。研究人员评估了相关研究关于BoNT-A对流涎及相关并发症（包括AP风险）影响的发现。综述了荟萃分析和个体研究，以总结当前知识并识别研究空白。结果：在儿科患者中，BoNT-A已被证明能有效减少流涎，多项研究和荟萃分析显示了其在管理脑瘫等神经性疾病相关流涎方面的疗效。然而，直接关联BoNT-A与降低AP风险的证据有限。在成人中，虽然BoNT-A对管理帕金森病和脑损伤等疾病相关的流涎有益，但专门探索其对AP风险影响的研究尚缺乏。结论：当前证据支持BoNT-A在管理神经性流涎方面的疗效，涵盖成人和儿科群体。然而，在直接研究BoNT-A是否能降低成人神经性疾病患者AP风险方面存在关键空白。

**引言**
患有卒中、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脑瘫（CP）、运动神经元病和创伤性脑损伤等神经性疾病的患者，常出现与延髓功能障碍、吞咽困难和分泌物管理受损相关的并发症。其中，流涎尤为常见，构成显著的临床负担。流涎可表现为前部流涎（唾液从口腔溢出，是更显性和造成社交困扰的表现）或后部流涎（积聚的分泌物从舌面溢入口咽部，可能被误吸）。唾液积聚可能源于多种因素，包括吞咽困难、意识水平下降、口面运动控制障碍和吞咽功能减弱，某些情况下还与气管切开相关的分泌物滞留有关。正常情况下，下咽部的唾液会触发吞咽反射，但若此机制受损，唾液会积聚并导致咳嗽、作呕、呼吸窘迫，或误吸入气道引起下呼吸道并发症。唾液主要由成对舌下腺、腮腺和下颌下腺产生，分别贡献约4%、23%和65%的总唾液输出量，其余8%由众多小唾液腺贡献。其分泌受自主神经介导的反射（由味觉、机械、嗅觉和热刺激驱动）严格调控。副交感胆碱能信号（主要通过M₃毒蕈碱受体）是高容量、水样唾液的主要驱动因素。唾液成分和流量动态变化，从低静息率到进食时显著增加的刺激性分泌，并受昼夜节律和中枢神经调节影响。除了润滑和消化作用，唾液在口腔稳态中起关键作用，包括缓冲、抗菌防御和黏膜保护，并作为包含蛋白质、电解质、细胞成分和疾病生物标志物的生物可用液体。除物理表现外，流涎显著损害生活质量并导致严重的心理社会困扰。口腔健康常因分泌物管理不当和卫生不良而恶化，导致口臭、口周皮炎和口腔不适。患者可能进一步出现脱水、进食和说话困难、与睡眠障碍相关的疲劳以及社交参与减少。严重病例中可能出现尴尬、焦虑、抑郁、社交孤立和自尊心降低。流涎的负担也延伸到护理者，他们常经历增加的情感和实际照护需求。从病理生理角度看，神经性流涎主要与吞咽功能受损和口腔清除能力下降有关，而非唾液产生增加。延髓功能受损导致唾液积聚和气道保护能力下降，这可能与易感神经性群体中误吸风险增加相关。此外，口腔清除能力下降和口腔卫生不良可能导致口咽部细菌定植，被认为是误吸相关感染风险的潜在因素。神经性疾病中流涎的机制复杂且多因素。口面肌肉功能障碍或无力、口面与腭舌肌肉协调受损、吞咽频率降低和吞咽反射减弱导致口腔内唾液清除无效。唾液积聚可能与细菌定植相关，并涉及误吸相关肺部并发症，包括吸入性肺炎（AP）、肺脓肿形成、慢性肺损伤，在严重情况下可导致呼吸衰竭。AP是一种严重的呼吸道感染，发生于食物、液体或唾液被吸入肺部时，可因唾液和分泌物中的细菌引入呼吸系统而引发炎症反应。在这些并发症中，AP是神经性群体中吞咽困难和流涎的主要临床后果，与显著发病率和死亡率相关。在美国和英国，AP约占社区获得性肺炎病例的5%–15%，且30天死亡率接近21%。神经性患者尤其易感，跨多种疾病均报告AP风险持续升高。在急性卒中群体中，与吞咽困难相关的误吸显著增加肺炎风险，最近一项系统综述和荟萃分析显示合并比值比为9.60。这种关联在帕金森病中尤为明确，最近一项荟萃分析报告其AP风险较普通人群增加约三倍。ALS、进行性核上性麻痹（PSP）、卒中、多发性硬化（MS）和痴呆群体中亦有AP升高率报告。在卒中群体中，报告AP发生率在研究间差异大，从大型队列研究中的约7%到更严重住院队列中的20%–30%以上，可能反映卒中严重程度、患者选择和诊断标准的差异。还报告了ALS中约13%和PSP中约24%的发生率估计，而MS群体中描述了AP相关负担增加。鉴于流涎的多因素性质，管理通常需要多学科方法，结合非药物、药物和程序性策略。非药物保守干预构成初始管理的基石，包括口腔卫生优化、进食和休息时的行为和姿势策略、吞咽困难康复、分泌物吸引以及言语和语言治疗支持。利用多学科方法获得言语和语言治疗师的额外支持可辅助吞咽困难管理，而物理治疗可协助优化患者姿势和呼吸管理。药物治疗主要依赖抗胆碱能药物，包括格隆溴铵、东莨菪碱和阿托品，通过抑制唾液腺内毒蕈碱受体减少唾液分泌。虽然有效，但其使用常受限于全身性副作用，如尿潴留、便秘、视力模糊、认知障碍和过度干燥。因此，更安全且更具靶向性的干预措施常被优先选择。肉毒毒素（BoNT）注射已成为神经性流涎的主要治疗选择。A型肉毒毒素（BoNT-A）通过抑制唾液腺内突触前神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，减少唾液产生而不引起全身性抗胆碱能效应。针对所有四个主要唾液腺的注射方案已证明能显著减少唾液产生。BoNT-A提供了一种靶向方法，通过抑制唾液腺内神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放减少唾液分泌，避免了全身性抗胆碱能副作用。这对于伴有衰弱、认知障碍、合并症和多重用药的老年神经性患者尤为重要。此外，虽然唾液腺导管结扎或腺体切除等外科手术可能提供症状缓解，但有创、需全身麻醉且并发症率较高，限制了其在医学复杂性神经性群体中的常规适用性。因此，本叙述性综述旨在批判性评估关于BoNT-A管理流涎及其对成人神经性群体AP风险潜在影响的证据，同时突出当前文献中的关键空白。

**方法学**
研究人员进行了全面文献综述，以探索A型肉毒毒素（BoNT-A）在管理成人神经性疾病患者吸入性肺炎（AP）风险中的应用。本综述为结构化叙述性综述。由于研究设计、结局和报告的异质性，未进行正式荟萃分析。为增强清晰度，研究人员从PRISMA原则中改编了结构化检索和透明报告的元素，但未应用系统综述的关键特征（如方案注册和全面预定义的结局综合）。检索策略：使用电子数据库（包括PubMed、Scopus、Google Scholar和Embase）进行结构化检索，识别以英文发表的同行评审研究。检索词包括以下关键词的组合及同义词：“Botulinum Toxin A”、“aspiration pneumonia”、“neurological disorders”、“sialorrhea”、“dysphagia”、“oropharyngeal dysfunction”和“intervention therapy”。使用布尔运算符（AND、OR）优化检索结果并确保包容性。本综述作为结构化叙述性综述进行。研究人员努力维持一种结构化和透明的方法进行研究识别和综合，从PRISMA原则改编以适应叙述性综述，提供广泛、透明且综合的概述。研究根据预先设定的纳入和排除标准选择：纳入标准：评估BoNT-A在管理吸入性肺炎风险中疗效和安全性的研究；涉及成人神经性疾病患者（如PD、ALS、卒中、MS）的研究；涉及儿科神经性流涎患者（如CP和神经功能障碍）的研究，当它们提供相关背景、基础证据或关于疗效和安全性的额外背景时；2000年以后发表的报告与流涎控制、吞咽功能、呼吸并发症或AP相关的临床相关结局的临床试验、系统综述、荟萃分析和队列研究；以英文发表；全文和数据可获取；仅开放获取来源。排除标准：仅关注儿科群体的研究；非英文文章；缺乏充分数据的病例报告和会议摘要；评估其他肉毒毒素制剂（如BoNT-B、BoNT-C、BoNT-E、BoNT-F或实验性神经毒素）且不专门涉及BoNT-A的研究。研究选择与数据提取：筛查检索到文章的标题和摘要以评估相关性，随后进行全文评估。两名独立评审员评估研究以确保可靠性并减少偏倚。任何分歧通过与第三名评审员讨论解决。提取的数据包括研究设计、人群特征、干预详情（剂量、注射部位）、测量结局（吞咽功能改善、误吸风险降低）以及报告的不良事件。质量评估：使用适当工具评估选定研究的质量：随机对照试验使用Cochrane偏倚风险评估工具，观察性研究使用纽卡斯尔-渥太华量表，系统综述使用AMSTAR-2。在讨论和综合中优先考虑符合高标准方法学的研究。数据综合：由于研究设计和结局测量的异质性，以叙述方式综合发现。识别并讨论关键主题，包括BoNT-A作为治疗方法的疗效、安全性和局限性，并与当前临床实践相关联。此方法学方法确保了文献的全面和公正回顾，为BoNT-A在降低成人神经性疾病患者吸入性肺炎风险中的作用提供了宝贵见解。

**现有证据回顾**
A型肉毒毒素（BoNT-A）广泛用于管理神经性疾病患者的流涎。其在儿科群体（尤其是脑瘫（CP）和其他神经肌肉疾病儿童）中的疗效和安全性已在多项研究和临床试验中得到证实，显示能减少流涎及相关并发症。这些发现确立了BoNT-A作为经历神经性流涎儿童的治疗选择。大量证据支持BoNT-A用于成人神经性疾病（包括帕金森病（PD）、卒中、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和创伤性脑损伤）患者的流涎。尽管成人和儿童流涎的病理生理机制相似，但关于BoNT-A在预防AP中特定作用的成人证据基础仍然有限且未得到全面探索。IncobotulinumtoxinA是目前唯一在多个地区获批用于成人慢性神经性流涎的BoNT制剂。评估BoNT-A在成人神经性患者中的临床研究报告了唾液分泌减少和功能指标改善。例如，一项针对成人神经性病例的荟萃分析记录了流涎严重度和频率的显著改善，通过流涎严重度与频率量表（DSFS）测量。多项研究证明了BoNT-A对PD、卒中、创伤性脑损伤（TBI）和四肢瘫痪患者的疗效，报告了功能获益和唾液分泌减少。此外，在严重获得性脑损伤患者中，唾液腺BoNT-A是流涎的有效治疗，能显著降低DSFS评分并减少胸部感染频率，接受重复注射和更高剂量的患者获益最大。SIAXI试验（NCT02091739）是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了100单位incobotulinumtoxinA在成人神经性流涎中的安全性和疗效，显示在第4周时未刺激唾液流量显著减少，支持对慢性流涎的成人疗效，但未主要测试AP减少。BoNT-A对流涎的症状管理似乎有效且安全。然而，研究异质性显著，包括神经性群体、疾病严重程度、注射技术、剂量和结局测量的差异。虽然大多数研究报告阳性结果，但并非所有研究均显示一致疗效。例如，一项随机交叉试验显示，在一小队列PD患者中，与安慰剂相比，BoNT-A未显著减少唾液重量或流涎严重度，突显了治疗反应的变异性，提示剂量、制剂或研究异质性的可能影响。相反，其他研究和荟萃分析报告了流涎结局的临床意义改善。重要的是，大多数研究关注替代结局（如流涎量表或唾液流量）而非临床有意义终点（如吸入性肺炎、住院或死亡率）。关于呼吸结局的证据仍然有限且主要为间接证据；然而，一项回顾性研究报告了成人严重获得性脑损伤患者在接受唾液腺BoNT-A后胸部感染频率显著降低。此外，BoNT-A可能有助于降低成人群体吸入性肺炎（AP）风险的潜力尚未得到全面研究。总体而言，支持BoNT-A减少流涎疗效的证据较强，但儿科和成人群体均缺乏AP特异性结局。成人流涎治疗数据总体上并不稀少；关键空白在于成人神经性疾病患者缺乏临床有意义的呼吸终点，尽管临床复杂性更高且AP风险负担更大。

**讨论**
本叙述性综述确认BoNT-A是神经性流涎的有效症状治疗，其使用得到充分建立的临床证据支持。跨研究来看，BoNT-A持续降低流涎严重度和唾液流量，当前实践日益倾向于超声引导下注射到双侧腮腺和下颌下腺。四腺体注射方案似乎提供最可靠的症状获益，选定研究报告高应答率，包括89%和95%的有效率。这些发现强化了BoNT-A作为一种实用、局部且通常耐受良好的干预措施的作用，适用于保守或药物治疗不能充分控制流涎的患者。本综述解决的关键问题是，这些已确定的症状获益是否能转化为AP风险的临床意义降低，根据当前证据，答案仍不确定。然而，最强且最一致的证据与流涎改善相关，而非与误吸相关并发症的预防相关。大多数研究使用了替代结局，如流涎频率、分泌物体积或总体临床印象，而评估AP、住院、ICU入院或死亡率的研究相对较少。这一证据缺口具有临床重要性；如引言所述，成人神经性疾病患者承受着AP相关发病率和死亡率的显著升高负担，而BoNT-A已被提议作为通过减少分泌和改善气道保护来解决此问题的策略。目前，证据基础不允许得出BoNT-A是否显著改变这些下游结局的坚定结论。流涎与AP之间的关系复杂，不能仅以唾液体积解释。多种相互作用因素，包括吞咽协调性、意识水平、口咽部细菌定植和误吸反射完整性，独立于分泌物体积决定AP风险。许多现有研究规模小、异质性大，且关注短期症状结局而非长期临床事件。剂量、腺体选择、注射技术、影像引导、结局定义和随访期的差异使得跨研究比较困难。AP本身并非总是统一定义，结局评估可能受当地诊断实践影响，进一步削弱了可比性。这些问题限制了评判BoNT-A是否能改变临床重要呼吸事件的确定性。BoNT-A的相关性也可能根据潜在神经性疾病和延髓损害严重程度而变化。在具有潜在可逆性或部分可逆性吞咽功能障碍的疾病中，减少分泌可能具有与进行性神经退行性疾病不同的含义，后者中吞咽困难和气道保护可能尽管治疗仍持续恶化。这种异质性反对将发现过度概括至所有诊断组，并支持需要针对特定疾病的研究而非关于普遍获益的广泛假设。因此，更准确地将BoNT-A视为具有确定症状价值和不确定呼吸调节效果的治疗。从临床角度看，BoNT-A仍然是多学科流涎管理中有用的组成部分，特别是对于不能耐受抗胆碱能治疗或全身性副作用成为问题的患者。该治疗之所以有吸引力，是因为其靶向性、可重复性且通常具有可接受的安全性特征。尽管如此，临床医生应将BoNT-A整合到更广泛的护理计划中，包括吞咽评估、口腔卫生、营养支持和呼吸道风险管理，尤其对于显著吞咽困难或反复胸部感染的患者。这一点尤为重要，因为单独的症状改善并不能保证误吸相关发病率的降低。未来研究应超越替代终点，优先关注临床有意义的结局。前瞻性研究应检查AP、住院、抗生素使用、ICU入院、机械通气、营养状态、功能结局、生活质量和死亡率，理想情况下使用标准化结局定义和更长随访期。进一步按吞咽功能、流涎模式和神经诊断进行分层将有助于阐明哪些患者最可能从治疗中获益。在获得此类数据之前，BoNT-A的获益应主要描述为流涎减少，而对AP的任何潜在影响应被视为合理但未证实。总体而言，本综述支持BoNT-A作为神经性流涎的有效干预措施，但证据仍不足以得出其减少AP或其他主要呼吸结局的结论。当前文献的主要价值在于确认症状疗效，同时突出流涎改善与下游临床获益证明之间的明确差距。解决这一问题应成为未来评估神经性流涎中临床有意义呼吸结局的研究的优先事项。

**局限性**
本综述存在若干局限性应予以承认。首先，作为叙述性综述，其天生受选择性和解释性偏倚影响，且未遵循研究识别、筛选或纳入的预设系统性方法。尽管努力包含具有代表性和临床相关性的研究，但不能排除文献覆盖不完整和证据的主观选择。其次，现有文献在患者群体、神经性疾病、研究设计、结局测量和随访持续时间方面高度异质性，限制了研究间可比性。此外，吸入性肺炎定义和报告的可变性进一步复杂化了综合与解释。第三，大多数现有证据集中在替代结局（如流涎严重度）而非临床有意义终点（包括吸入性肺炎发生率、呼吸相关住院或死亡率）。因此，A型肉毒毒素对肺部结局的真实影响仍不确定。最后，成人特异性数据仍然有限，且主要来自观察性研究，降低了整体证据强度。发表偏倚也可能导致文献中阳性结果过多。

**结论与未来研究方向**
A型肉毒毒素（BoNT-A）是神经性流涎的既定有效治疗方法，其症状获益在成人和儿科群体中均得到充分支持。如本综述所述，流涎是成人神经性疾病患者吸入性肺炎（AP）的关键可调节风险因素，有充分理由评估BoNT-A的症状获益是否能扩展到降低AP发生率和相关呼吸发病率。未来研究应优先开展纵向观察性和干预性研究，以评估BoNT-A在降低成人神经性疾病患者吸入性肺炎风险方面的有效性。