《Frontiers in Aging Neuroscience》：Atrial fibrillation/atrial flutter and reduced volumes of the hippocampus, amygdala, and thalamus: evidence from a community-based MRI study
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摘要引言：心房颤动（Atrial fibrillation, AF）与认知衰退和痴呆相关，即使在没有临床卒中情况下也是如此，可能通过无症状梗死、小血管疾病、低灌注和全身性炎症等机制。然而，以往多数研究集中于全脑测量，对区域特异性结构改变知之甚少，尤其是在深部灰
摘要引言：心房颤动（Atrial fibrillation, AF）与认知衰退和痴呆相关，即使在没有临床卒中情况下也是如此，可能通过无症状梗死、小血管疾病、低灌注和全身性炎症等机制。然而，以往多数研究集中于全脑测量，对区域特异性结构改变知之甚少，尤其是在深部灰质结构和海马亚区方面。关于心房扑动（Atrial flutter, AFL）的证据仍然有限。本研究旨在探讨认知正常老年人中AF/AFL与区域脑体积及海马亚区体积之间的关联。材料与方法：本横断面分析纳入来自日本衰老与痴呆前瞻性研究协作组（JPSC-AD）的7,074名社区居住、年龄≥65岁的参与者。使用FreeSurfer 7.0处理三维T1加权结构磁共振成像（MRI）数据。评估了皮层、皮层白质、皮层下灰质、八个脑区及海马亚区的体积。通过心电图识别AF/AFL。使用协方差分析估计调整后的平均区域脑体积及95%置信区间（CIs），并采用Benjamini–Hochberg方法控制错误发现率（False Discovery Rate, FDR）。还进行了基于自我报告AF病史的额外探索性分析，并按年龄（<75岁 vs. ≥75岁）和性别进行分层分析。结果：经多变量调整后，AF/AFL（171名参与者，2.4%）与皮层、皮层白质和皮层下灰质体积减小相关。在区域结构中，AF/AFL与海马和杏仁核体积显著减小相关。在海马亚区水平，观察到伞部、齿状回颗粒细胞层、CA1和下托体积减小。基于自我报告AF病史的分析未显示出与任何脑区的显著关联。在分层分析中，年龄<75岁的参与者表现出海马尾体积减小的趋势，且存在显著的交互作用，而女性表现出较小的海马体积，但无显著的性别交互作用。讨论：在这个大型社区认知正常老年人样本中，AF/AFL与广泛的脑结构改变及记忆相关区域（包括海马和杏仁核）以及特定海马亚区的选择性易损性相关联。这些发现表明，在临床可识别的认知障碍出现之前，AF/AFL可能与区域特异性脑易损性相关。
**论文解读：心房颤动/心房扑动与认知正常老年人脑区及海马亚区体积减小的关联研究**
**研究背景与问题**
心房颤动（Atrial fibrillation, AF）是最常见的心律失常，其患病率随年龄增长而升高。大量证据表明，即使在没有临床卒中（stroke）的情况下，AF也与认知衰退和痴呆风险增加相关。既往研究提出多种病理生理机制，包括无症状性脑梗死、小血管疾病（small vessel disease）、慢性脑低灌注（cerebral hypoperfusion）和全身性炎症（systemic inflammation）等，可能参与AF相关的慢性脑损伤。然而，多数研究集中于全脑体积、皮层或白质体积等全局性指标，对区域特异性结构改变，特别是深部灰质结构（如海马、杏仁核、丘脑）及海马亚区（hippocampal subfields）的考察十分有限。海马并非均质结构，而是由解剖和功能不同的亚区组成，包括CA1、齿状回（dentate gyrus）、下托（subiculum）等，这些亚区在血管供应、神经元易损性和功能特化上存在差异，且对缺血、低灌注和神经退行性过程的敏感性不同。因此，仅分析总海马体积可能掩盖区域特异性的结构变化。此外，关于心房扑动（Atrial flutter, AFL）对脑结构的影响，证据更为缺乏。为此，研究人员利用大型社区队列，旨在阐明AF/AFL与认知正常老年人区域性脑结构及海马亚区体积的关联。该论文发表于《Frontiers in Aging Neuroscience》。
**主要关键技术方法**
本研究为横断面分析，数据来源于日本衰老与痴呆前瞻性研究协作组（Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia, JPSC-AD），共纳入7,074名认知正常的社区居住老年人（年龄≥65岁）。所有参与者接受三维T1加权结构磁共振成像（MRI），使用FreeSurfer 7.0软件进行自动化分割，计算皮层、皮层白质、皮层下灰质、八大脑区（包括额叶皮层、顶叶皮层、颞叶皮层、枕叶皮层、其他皮层区、基底节、边缘系统皮层下结构（含海马和杏仁核）、间脑（含丘脑本身和腹侧间脑））的体积，并进一步细分海马亚区（共12个：HATA、伞部、海马裂、分子层、齿状回颗粒细胞和分子细胞层GC ML DG、CA1、CA3、CA4、下托、前下托、旁下托、海马尾）。通过标准12导联心电图（ECG）根据明尼苏达编码识别AF/AFL。使用协方差分析（ANCOVA）估计多变量调整后的平均体积及95%置信区间，并采用Benjamini–Hochberg方法控制错误发现率（false discovery rate, FDR）。分层分析按年龄（<75岁 vs. ≥75岁）和性别进行，并检验交互作用。
**研究结果**
**3.1 参与者特征**：在7,074名参与者中，171人（2.4%）被诊断为AF/AFL。AF/AFL组年龄更大，估计总颅内体积（eTIV）更大，女性比例更低，高血压、心力衰竭、糖尿病、低教育水平、吸烟和饮酒的比例更高。
**3.2 区域脑体积与AF/AFL的关联**：在多变量调整后（模型2：调整年龄、性别、研究地点、教育水平、eTIV、APOE ε4、高血压、心力衰竭、血脂异常、糖尿病、吸烟、饮酒和规律运动），AF/AFL与皮层、皮层白质和皮层下灰质体积显著减小相关。在八大脑区中，经FDR校正后，额叶皮层、枕叶皮层和边缘系统皮层下结构（含海马和杏仁核）体积显著减小。进一步分析显示，AF/AFL与海马和杏仁核体积显著减小相关。
**3.3 海马亚区体积与AF/AFL的关联**：在12个海马亚区中，经FDR校正后，AF/AFL组伞部（fimbria）、分子层（molecular layer）、齿状回颗粒细胞和分子细胞层（GC ML DG）、CA1和下托（subiculum）体积显著小于非AF/AFL组。
**3.4 按房颤病史、年龄和性别的亚组分析**：基于自我报告AF病史的探索性分析未发现与任何脑区体积的显著关联。在年龄分层分析中，仅年龄<75岁的参与者中AF/AFL与海马体积显著相关，其中GC ML DG和CA4体积显著减小，海马尾体积存在名义上的减小且年龄交互作用显著。在性别分层分析中，女性显示出较小的海马体积，但无显著的性别交互作用。
**讨论与结论**
研究讨论指出，AF/AFL与认知正常老年人广泛的脑结构改变相关，尤其涉及记忆相关区域（海马和杏仁核）及特定海马亚区（伞部、分子层、齿状回、CA1、下托）。这一发现表明，在临床可检测的认知障碍出现之前，AF/AFL可能已导致区域特异性脑结构易损性。海马亚区的选择性受累反映了不同亚区在血管供应、神经元特性和缺血/炎症易感性上的差异：CA1因高密度NMDA受体而易受缺血性兴奋性毒性损伤；伞部含髓鞘投射纤维，易受慢性低灌注和白质损伤；下托由小浅表动脉供血，侧支循环有限，易受低灌注影响；齿状回是成年神经发生的关键部位，对炎症和代谢应激敏感。杏仁核体积减小也可能反映血管和炎症机制。年龄分层中年轻组（<75岁）的显著关联可能提示更长AF暴露时间或更活跃的节律异常对脑结构的影响。自我报告AF病史无显著关联，提示当前或活跃的心律失常相关血流动力学不稳定性可能比单纯AF病史更重要。研究局限性包括横断面设计无法推断因果、缺乏AF/AFL持续时间与亚型信息、抗凝治疗数据缺失、单次心电图可能漏诊阵发性AF、MRI扫描仪差异及种族限制。研究结论：在认知正常个体中，AF/AFL与海马和杏仁核体积减小以及海马亚区的选择性改变相关。这些发现提示AF/AFL相关的结构性脑改变可能发生在临床可检测的认知障碍之前。需要进一步的前瞻性纵向研究来阐明早期心血管和节律控制干预是否能够改变这些结构性脑改变及随后的认知结局。
