在急性肺损伤中，糖酵解通过内皮细胞中的乳酸-GPR81轴导致血管通透性增加

《Cell Communication and Signaling》：Glycolysis drives vascular hyperpermeability in acute lung injury via lactate-GPR81 axis in endothelial cells

　　

摘要

越来越多的证据表明，增强的糖酵解过程会显著改变急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的炎症反应，但其背后的机制仍不完全清楚。乳酸是糖酵解的最终产物，最近研究发现它可通过G蛋白偶联受体81（GPR81）发挥生物活性作用。在本研究中，我们探讨了乳酸-GPR81轴在脂多糖（LPS）诱导的ALI小鼠模型中的作用。研究结果显示，LPS刺激会提高支气管肺泡灌洗液（BALF）中的乳酸水平。通过药物抑制糖酵解或阻断乳酸脱氢酶的作用可降低乳酸水平并减轻肺损伤，而补充乳酸或GPR81激动剂则会加重肺损伤。全局删除GPR81或仅删除内皮细胞中的GPR81（而非髓系细胞中的GPR81）可缓解肺损伤。在乳酸补充后的RNA测序中，内皮细胞中差异表达的基因多集中在cAMP信号通路相关基因上。事实上，乳酸补充会导致内皮细胞中的cAMP水平下降、VE-钙黏蛋白含量减少，同时肌球蛋白轻链2（MLC2）的磷酸化程度增加，而敲低GPR81则能逆转这些变化。此外，还在GPR81基因敲除小鼠中验证了乳酸/GPR81对cAMP、VE-钙黏蛋白和MLC2的影响。值得注意的是，乳酸水平的升高与ARDS患者的蛋白质渗出程度、BALF中促炎细胞因子的水平以及APACHE II评分呈正相关。综上所述，本研究表明内皮细胞中的GPR81在分子层面将糖酵解与炎症联系起来，进而导致微血管通透性增加，促使ALI的发生。