《Veterinary Research Communications》：Cardiovascular biomarkers in feline hypertrophic cardiomyopathy phenotype: evidence from the last decade
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肥厚型心肌病（HCM）表型是最常见的猫科动物心血管疾病，其特征为心肌肥厚和可变的血流动力学改变，诊断主要依赖于超声心动图。然而，心血管生物标志物在HCM表型的诊断评估中获得了越来越重要的地位。该系统综述旨在评估心血管相关生物标志物在诊断猫HCM中的效用，以确定
肥厚型心肌病（HCM）表型是最常见的猫科动物心血管疾病，其特征为心肌肥厚和可变的血流动力学改变，诊断主要依赖于超声心动图。然而，心血管生物标志物在HCM表型的诊断评估中获得了越来越重要的地位。该系统综述旨在评估心血管相关生物标志物在诊断猫HCM中的效用，以确定其临床潜力和实用性。研究人员在过去的十年（2015年1月至2025年6月）期间在PubMed、Scopus和Web of Science中进行了系统性检索。研究选择由单一审查员执行，偏倚风险评估由两名审查员使用Joanna Briggs Institute（JBI）工具完成。提供了在HCM表型猫中使用心血管生物标志物相关数据的研究被纳入。提取并分析了有关研究设计、种群特征、生物标志物类型和临床关联的数据。在最初筛选的220项研究中，63项符合纳入标准，且大多数被认为具有高方法学质量和低偏倚风险。最常报告的生物标志物是N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白I（cTnI），两者通常与临床状态、超声心动图结果和预后风险相关。其他新兴生物标志物，包括与心肌重塑和纤维化相关的分子和遗传标志物，展示了潜在的临床效用，尽管仍需进一步研究。总体而言，尽管有强有力的科学证据，生物标志物在评估猫HCM表型中仍起辅助作用。超声心动图仍然是确诊的金标准。
引言
猫肥厚型心肌病（HCM）表型的特征是左心室（LV）向心性肥厚、LV内径减小以及左心房扩张。在某些情况下，它还可能伴随二尖瓣收缩期前向运动（SAM）以及由于节段性肥厚导致的左心室流出道梗阻（LVOTO）。该表型可分类为原发性HCM（遗传起源）或继发性HCM（HCM表型拟似物）。这是在中年至老年猫中最常诊断出的心血管表型，具有与遗传因素相关的公认品种易感性。
根据美国兽医内科学院（ACVIM）共识指南，受影响的猫被分为五个阶段：A期（高危）、B1和B2期（亚临床）、C期（临床）和D期（难治性）。该表型的遗传基础与肌节突变有关，特别是MYBPC3基因，导致氨基酸结构改变和肌节蛋白生成受损。因此，肌节功能被破坏，心肌纤维逐渐被杂乱无章的纤维结缔组织取代。心肌纤维的这种异常排列与胶原交织在一起，导致心肌纤维化和心脏舒张功能受损。最终，左心室舒张功能受损，导致显著的血流动力学改变。在早期阶段，猫可以有效代偿；然而，随着肥厚严重程度和代偿性心动过速的发展，病情可能逐渐恶化。临床表现因疾病阶段而异。患有晚期HCM的猫更可能表现出明显的临床体征，特别是心血管并发症，如充血性心力衰竭（CHF）和/或动脉血栓栓塞（ATE）。值得注意的是，很大一部分猫仍处于亚临床状态，这使早期发现复杂化，并可能对治疗效果的评估产生负面影响。
HCM表型的诊断基于临床、实验室和影像学检查结果的综合，依赖于传统和先进的超声心动图。虽然没有单一的临床或实验室发现是HCM的特异性指征，但某些工具可提供有价值的信息，包括心脏生物标志物。生物标志物是血液或血浆中可测量的物质，反映了生理或病理过程，特别是与心血管功能或损伤相关的过程。它们可大致分为心肌功能或损伤标志物，如N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白I（cTnI）。
材料与方法
研究设计
本研究被设计为一项系统综述，旨在评估心血管生物标志物在患有肥厚型心肌病猫中的诊断表现。该系统综述根据系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行，并遵循PRISMA 2020流程图。由于本研究不涉及实验或非实验动物的使用，而是基于预定义的检索、筛选和分析标准对以前发表的前瞻性和回顾性研究进行的系统综述，因此不需要机构动物护理和使用委员会的伦理批准。
检索策略、数据表征与收集
检索策略最初基于结构化检索方程，以识别关于在HCM表型猫中使用心血管相关生物标志物的证据。检索方程应用于三个不同的电子数据库：PubMed、Web of Science和Scopus。在系统性检索期间，没有会议摘要被识别。仅纳入以英文发表的研究。在相关且未被初始检索策略捕获的情况下，通过手动筛选参考文献列表识别出其他研究，并纳入进行全文评估。
筛选与审查数据
在三个数据库中初步识别出220篇文章。筛选过程遵循预定义的检索标准，从评估标题和摘要开始，随后去除重复记录。排除被归类为综述文章、涉及人类或非猫科物种的研究，以及与主要目标不一致的研究。在某些研究中，如果标题和摘要未明确提及生物标志物，则进行初步全文筛选，若识别出相关数据，则纳入研究。随后，所有入选文章进行了全面详细的全文审查。未满足关于在HCM表型诊断中使用生物标志物纳入标准的研究在此阶段被排除。
合格性与分析
在文章的筛选和分析之后，所有报告将生物标志物作为该心脏状况诊断工具数据的研究都经过了合格性评估，并提取了相关证据进行分析。
数据提取与综合
经过筛选、选择和分析阶段，对纳入的研究进行了全面审查，并将数据系统地提取并制表于电子表格中。每个研究提取的数据被组织成预定义的字段，包括发表年份、研究设计、动物特征（数量、性别和年龄）、HCM分期、生物标志物类型和截断值（如果有）、临床体征的有无以及相应的参考文献。这种结构化制表能够评估纳入的研究和动物总数、研究期间、临床表现的存在、生物标志物的诊断效用及其预后相关性。由于纳入的研究在研究设计、临床分类、生物标志物截断值、研究人群和报告的结果方面表现出显著的异质性，因此未进行定量荟萃分析，从而阻碍了有意义的定量综合。
证据质量分析
根据Joanna Briggs Institute（JBI）指南评估证据质量，允许根据证据特征评估每项研究。对所有纳入的研究应用了特定的批判性 appraisal 检查清单，考虑到其各自的研究设计。根据研究设计，证据被分类和制表。质量分类基于百分比得分，由两名独立审查员评分总和除以可能的最大得分乘以100计算得出。得分>70%的研究被认为是高质量的，得分为50-70%的研究被归类为中等质量，得分<50%的研究被认为是低质量的。
偏倚风险
纳入研究的方法学质量和偏倚风险由两名审查员使用适合研究设计的标准化工具进行独立评估。差异通过协商一致解决。评估考虑了选择偏倚、测量偏倚、混杂和报告偏倚等领域。
研究结果
相关文章的识别与筛选
在选定的数据库中识别出220条记录并手动纳入3项额外研究后，最终有63篇文章被纳入最终分析。在初步筛选的220份文献中，81篇在标题和/或摘要初步筛选后被排除。此外，去除了70篇重复文章，1篇文章因下载困难被排除。自动检索策略识别出的68篇文章在初步筛选后进行了全文评估，排除了8项研究，这些排除是基于尽管有心脏改变但无肥厚表型、涉及烧伤后等临床状况以及短暂性心肌增厚的病例。在自动检索过程结束时，60项研究被认为是合格的，主要由原创研究文章和少数病例报告组成。为增强证据综合的稳健性，手动纳入了3项未被初始检索方程捕获的研究。因此，经过完整的系统筛选和资格标准应用过程，共有63项研究被认为适合进行详细分析和关键评估。
数据提取后的研究特征
在纳入的63项研究中，大多数研究设计为观察性（主要是回顾性），只有少数是病例报告。在58.70%的研究中，动物被分层为组，通常是健康对照和患病猫（伴有或不伴有CHF和/或ATE）。患病猫通常表现出较高的平均或中位年龄值，性别分布更常见于完整或去势的雄性。大约74.60%的研究报告了NT-proBNP/cTnI的数据，41.26%的研究调查了其他生物标志物，包括与纤维化、心肌重塑、炎症、血清学标志物和分子通路相关的标志物。只有19.04%的研究报告了诊断截断值；在其余研究中，始终提供参考值。总体而言，很少有研究报告生物标志物的连续测量，大多数研究依赖于单时间点评估，没有纵向监测。
证据质量与偏倚风险
所有纳入研究的方法学质量评估显示出高质量证据占主导地位。在纳入的63项研究中，47项（74.60%）被归类为高质量（低偏倚风险），9项（14.29%）为中等质量（中等偏倚风险），7项（11.11%）为低质量（高偏倚风险）。被归类为低质量的研究均为病例报告。
讨论
本研究旨在分析关于心血管生物标志物作为HCM表型诊断工具表现的现有证据。本综述中纳入的研究表明，心血管生物标志物在评估HCM表型猫时提供了补充支持，尽管其诊断表现不足以进行明确诊断。这些发现强化了生物标志物在HCM诊断检查中的作用，同时证实了超声心动图用于表型确认。方法学质量评估和偏倚风险显示出低偏倚风险研究占主导地位，增强了本综述中综合证据的稳健性。尽管大多数研究根据JBI工具显示出高方法学质量，但一部分研究报告了与制造商相关的资金或潜在的利益冲突。行业参与可能会影响研究设计、检测选择、截断值确定和数据解释等，在解释报告的生物标志物诊断和预后表现时应考虑到这些潜在来源。
在涉及动物观察评估的研究中，CHF和/或ATE的临床体征在受影响的动物中经常被观察到。然而，一些研究也纳入了亚临床猫。无症状动物由于缺乏指示HCM的临床体征，构成了重大的诊断挑战。在分析的63项研究中，只有少数研究根据ACVIM提出的A-D分期系统对受影响的猫进行了分类。根据疾病阶段对动物进行分类允许更准确地评估疾病进展。然而，在许多被审查的研究中，分期没有被明确报告，仅使用了如亚临床或临床等宽泛类别，这代表了一个重要的方法学局限性。虽然缺乏对ACVIM分期系统的遵循代表了纳入研究中的一种方法学局限性，但循环生物标志物可能提供补充当前分期系统的额外信息，允许对受影响的猫进行更精细的分层。
本研究的主要重点是分析心血管生物标志物，特别是NT-proBNP和心肌肌钙蛋白I（cTnI），它们已被描述为猫HCM表型可用的实验室检测选项。在系统检索识别的研究中，最常用于临床常规诊断辅助的生物标志物是NT-proBNP和cTnI。NT-proBNP被认为是心肌功能标志物，主要由心室心肌细胞响应心肌壁应力和心腔拉伸增加而释放。早期的研究显示其在严重HCM中表现良好，但对于轻度或中度病例检测失败。随后，截断值改变为>100 pmol/L，对轻度HCM表现出高诊断性能。NT-proBNP在用于出现呼吸困难的动物时，可能有助于区分呼吸困难的起源（心脏或非心脏性）。在健康猫中，使用NT-proBNP且阳性结果应谨慎解释，因为具有阳性结果不一定表示存在相关疾病，这可能导致额外的诊断检查，影响经济成本和主人的情绪。总体而言，现有证据支持NT-proBNP作为一种有用的辅助生物标志物，只要其结果结合临床和超声心动图检查结果进行解释。
cTnI是另一项被广泛报告的生物标志物，被认为是心肌损伤的标志物，其血清水平升高与涉及结构性心脏损伤的过程相关。在猫HCM中，其释放入循环与心肌细胞损伤继发于心肌壁应力增加、微血管缺血、心肌纤维化和不良心脏重塑有关。cTnI浓度在伴有纤维化和重塑等状况的中至重度疾病患者中显著增加。应注意的是，健康动物和其他非心脏疾病也可能影响测量值。cTnI可能随疾病严重程度进行性增加，支持其在风险分层中的应用。cTnI值在实施饮食或治疗策略后可能降低，这可能与心肌损伤减少有关。在术前筛查场景中，将其用作判断麻醉风险的独立诊断工具的特异性有限。cTnI作为心肌损伤和疾病严重程度的标志物特征更为明确，而不是作为预测麻醉风险的主要工具。
一个重要的研究局限性是缺乏生物标志物浓度的连续测量。仅有两项研究报告了NT-proBNP和cTnI的连续数据。连续监测的缺乏阻碍了对表型进展的更好理解，以及对治疗评估和预后的推断。一般而言，除了心肌损伤和应力的经典生物标志物外，几种血清、代谢、蛋白质和分子标志物也在HCM猫中进行了研究。从分子角度来看，初步证据表明基因表达和微小RNA（miRNAs）发生了变化，涉及缺氧、炎症、组织重塑和心脏肥厚相关通路。这些发现表明猫HCM涉及复杂多因素的生物学机制，这些处于研究初期的生物标志物有助于扩展对病理过程的理解。
虽然生物标志物为临床实践提供了相关数据，但超声心动图仍应被视为诊断确认的金标准。即时检测（POC）测试结果可能提示需要进行超声心动图评估。将生物标志物与影像学工具结合可能会在诊断过程中提供价值。生物标志物与影像学技术的结合增加了诊断准确性。从临床实践的角度来看，可以将心血管生物标志物视为常规临床实践中的有价值选择，前提是仔细考虑其局限性、预期应用和情境解释。在一般健康患者（低风险）中，不强烈建议进行生物标志物检测。在中危人群（如伴心脏杂音者）中，较低的截断值可能有助于提高敏感性。相反，在高风险或症状明显的猫中，较高的截断值和连续评估可能提高特异性并支持预后评估。
结论
本系统综述总结了HCM表型猫心血管生物标志物的现有证据。总体而言，NT-proBNP和心肌肌钙蛋白I是研究最频繁的生物标志物，并与疾病的不同表现显示出一致的关联。在筛查和临床分诊环境中，生物标志物主要用作支持区分心脏和非心脏疾病并识别需要进一步评估的患者。从预后角度来看，较高的生物标志物浓度通常与更晚期的疾病、CHF和不良结局相关，表明其在风险分层中具有潜在作用。然而，仍存在重要的局限性，包括研究间异质性、截断值变异性以及有限的纵向评估。未来的研究应侧重于标准化方案、基于阶段的分析和连续生物标志物评估，以更好地明确其在猫HCM中的临床效用。
