血液透析患者血清activin A与骨代谢

《Osteoporosis International》：Serum activin A and bone metabolism in patients undergoing hemodialysis

　　

摘要总结：Activin A（促进破骨细胞分化）随着肾功能下降而升高，但其在肾功能衰竭骨代谢中的作用仍不清楚。研究人员发现，较高的activin A水平与骨转换标志物升高相关，且独立于甲状旁腺激素水平。
目的：Activin A由多种细胞产生，包括骨髓基质细胞、免疫细胞和成骨细胞，被认为能促进破骨细胞分化。血清activin A水平随肾功能下降而升高，但其在肾功能衰竭骨代谢中的作用仍不完全清楚。
方法：研究人员测量了35名健康个体和654名接受维持性血液透析患者的血清activin A水平。使用未调整和多变量调整线性回归分析评估血清activin A与抗酒石酸酸性磷酸酶异构体5b（TRACP_5b）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）以及掌骨骨密度（BMD）的关联。研究人员还比较了有和无骨折史患者之间，以及随访期间发生新发骨折与未发生骨折患者之间的血清activin A水平。
结果：血液透析患者血清activin A水平中位数为733 pg/mL（四分位距（IQR），591–912），约为健康对照者（277 pg/mL；IQR，216–289；P<0.001）的2.6倍。activin A水平较高的患者透析时间更长，多囊肾（PKD）患病率更高，血清磷和碱性磷酸酶水平更高。较高的activin A水平与TRACP_5b水平升高显著相关，且独立于完整甲状旁腺激素（iPTH）水平，BALP也观察到类似趋势。血清activin A水平与掌骨骨密度、骨折史或新发骨折均无关联。
结论：这些发现表明，在肾功能衰竭患者中，升高的activin A可能促进高骨转换，尽管其预测骨折风险的能力似乎有限。需要进一步研究以探讨其作为治疗靶点的潜力。

慢性肾脏病（CKD）患者随着肾功能下降，骨折风险显著增加，维持性血液透析患者的骨折风险较普通人群高出数倍。这一风险的增加主要源于骨代谢异常，即肾性骨营养不良（ROD）。继发性甲状旁腺功能亢进是ROD的重要诱因，其中甲状旁腺激素（PTH）诱导高转换性骨病变和皮质骨孔隙度。然而，PTH并非总能可靠反映骨转换状态，其潜在病理生理机制仍不明确。近年来，activin A引起了研究人员的关注。Activin A是转化生长因子β（TGF-β）超家族成员，在骨髓基质细胞、免疫细胞和成骨细胞等多种细胞中广泛表达，具有调节细胞分化、增殖和凋亡的功能，且能促进破骨细胞分化。既往研究显示，CKD患者血清activin A水平随肾功能下降而升高，但其在肾功能衰竭中对骨代谢的具体作用尚未完全阐明。此外，关于activin A与骨折风险关联的研究也较少。因此，本研究旨在探讨血清activin A水平与骨转换标志物、掌骨骨密度（BMD）及骨折风险在接受维持性血液透析患者中的关联。该论文发表于《Osteoporosis International》。

研究人员采用东海透析前瞻性队列研究（Tokai Dialysis Prospective Cohort Study）的数据，该队列包括来自日本10个设施的654名维持性血液透析患者，基线时间为2012年6月30日，患者年龄≥20岁，每周接受3次透析且持续超过3个月。同时，从活体肾脏捐献者中招募35名健康对照者。主要技术方法包括：通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清activin A水平；通过电化学发光免疫测定法测定完整甲状旁腺激素（iPTH）；通过酶免疫测定法测定抗酒石酸酸性磷酸酶异构体5b（TRACP_5b）；通过化学发光酶免疫测定法测定骨特异性碱性磷酸酶（BALP）。掌骨BMD通过放射吸收法（RA）在217名患者（来自三个设施）中测量。统计分析采用未调整和多变量调整线性回归模型，并调整年龄、性别、透析时长、体重指数（BMI）、糖尿病、多囊肾（PKD）等混杂因素。此外，采用限制性立方样条（RCS）分析评估非线性关联，并比较有和无骨折史患者及随访期间发生新发骨折患者之间的activin A水平。

**基线特征**
通过比较654名血液透析患者与35名健康对照者的基线特征，研究人员发现血液透析患者血清activin A水平中位数为733 pg/mL（四分位距（IQR）591–912），约为健康对照者（277 pg/mL；IQR 216–289；P<0.001）的2.6倍，经年龄、性别和BMI调整后差异仍显著（P<0.001）。按activin A水平三分位分组后，较高activin A组患者透析时长更长、PKD患病率更高、糖尿病患病率更低、BMI和血清磷水平更高，同时TRACP_5b和BALP水平也更高。血清硬骨素（sclerostin）水平在不同activin A三分位组间无差异。

**Activin A与骨转换标志物的关联**
通过散点图和Spearman秩相关分析，较高activin A水平与较高TRACP_5b（R=0.20，P<0.001）和BALP（R=0.23，P<0.001）显著相关。调整后的RCS分析显示血清activin A与两种骨转换标志物呈相对线性关联。在多变量线性回归模型中，单独分析时，较高的iPTH和较高的activin A均与较高TRACP_5b相关；当两者同时纳入模型时，各自仍保持独立关联，BALP结果类似。排除PKD患者后，结果未发生实质性改变。按iPTH中位数（157 ng/L）分层后，无论在较低或较高iPTH组，较高activin A均与较高TRACP_5b和BALP显著相关。补充分析显示，血清activin A与硬骨素水平无显著相关。

**Activin A与骨密度和骨折事件的关联**
在217名有掌骨BMD数据的患者中，无论是未调整还是多变量调整模型，血清activin A水平均与掌骨BMD无显著关联。在基线时，654名患者中有59名有骨折史，activin A水平在有和无骨折史患者间无显著差异（多变量调整后仍无差异）。在3年随访期间，9名患者发生临床骨折，activin A水平在发生和未发生新发骨折患者间也无显著差异（多变量调整后仍无差异）。

讨论部分指出，血液透析患者血清activin A水平显著升高，支持既往观察结果。较高activin A水平更多见于透析时长较长、残余肾功能极少的患者，且PKD患者中activin A水平显著升高，可能与囊肿肾脏中activin A产生增加有关。Activin A与TRACP_5b和BALP的独立正相关表明，activin A可能独立于PTH促进骨转换，这与实验研究一致。但关联强度中等，提示activin A在骨转换调节中作用有限。Activin A与硬骨素无显著关联，提示两者通过不同独立途径影响骨代谢。Activin A与掌骨BMD、骨折史或新发骨折均无关联，可能因样本量小、骨折事件少，统计效能有限，需更大规模长期研究。研究结论部分翻译如下：**结论**：血清activin A水平在接受维持性血液透析的患者中显著升高，可能独立于继发性甲状旁腺功能亢进促进高骨转换。Activin A与TRACP_5b的强关联支持其促进CKD-MBD（慢性肾脏病-矿物质和骨异常）中骨吸收的可能性。需要进一步研究以探讨activin A作为治疗靶点的潜力。