综述：透明细胞肾细胞癌新辅助治疗：当前证据回顾与未来应用展望

《World Journal of Urology》：Neoadjuvant therapies for clear cell renal cell carcinoma: review of current evidence and future applications

　　

目的：透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）的新辅助系统治疗旨在改善高危患者的肿瘤学预后及生存结局。本综述评估ccRCC新辅助及围手术期系统治疗的现有证据，重点关注局限性高危疾病、静脉瘤栓、转移性或减瘤性治疗场景。方法：研究人员检索PubMed、Embase及Web of Science数据库自建库至2026年2月的文献，纳入随机对照试验、前瞻性及回顾性临床研究、评估肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）新辅助治疗的转化研究，按治疗类别整合证据，侧重前瞻性试验与临床相关结局。结果：新辅助酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）可诱导轻至中度肿瘤缩小及瘤栓负荷降低，进而降低手术复杂度，提升适合手术干预的患者比例。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）单药在早期研究中疗效有限；但ICI-TKI联合方案的中期影像学客观缓解率更高，可实现肿瘤降期，且早期无病生存数据令人鼓舞。各研究中围手术期并发症发生率可接受，未观察到手术并发症的一致升高。但影像学反应与病理学反应的不一致性仍是局限。转化研究进一步提示免疫谱分析、基因组生物标志物、微生物组调控及诊疗一体化策略的潜在价值，但仍缺乏前瞻性验证。结论：ccRCC的新辅助治疗具备可行性，尤其联合方案显示出良好的早期疗效。但现有证据受异质性及长期结局数据缺失的限制，仍需开展纳入转化终点的更大规模前瞻性试验，以明确最优治疗策略并确立生存获益。

引言

肾细胞癌（RCC）约占原发性肾脏恶性肿瘤的90%，2022年全球新发病例约40万例。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最主要的组织学亚型，占病例总数的70%–80%。现代断层成像技术提升了小体积肾脏肿瘤的检出率，但仍有约30%患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段。局限性RCC的标准治疗仍为部分肾切除术（partial nephrectomy, PN）或根治性肾切除术（radical nephrectomy, RN），然而即便接受根治性手术，仍有相当比例患者最终出现转移性复发，凸显了优化围手术期策略以清除微转移灶、改善长期预后的必要性。过去十年，靶向治疗与免疫检查点抑制剂（ICI）的应用彻底改变了晚期ccRCC的治疗格局。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及新型二代缺氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor 2-alpha, HIF2α）抑制剂均靶向血管生成信号通路等肿瘤发生关键过程；ICI则依赖肿瘤抗原表达诱导持久的抗癌特异性免疫反应。ICI-TKI联合策略已显著改善转移性RCC生存，成为标准一线治疗方案，这也推动了此类药物在疾病更早阶段的探索，包括术前新辅助治疗场景。新辅助治疗是RCC管理的重要策略：从外科角度，术前系统治疗可诱导肿瘤退缩与降期，便于局部晚期肿瘤的切除，或在特定患者中实现保留肾单位手术；该策略在合并肾静脉或下腔静脉瘤栓（tumor thrombus, TT）的复杂病例中价值尤为突出，瘤体缩小可降低手术复杂度与围手术期并发症风险。新辅助治疗的核心合理性还在于其对肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的免疫调节作用：术前给药可产生免疫 priming 与调控效应，增强宿主免疫反应，进而改善长期肿瘤学结局。靶向治疗与免疫治疗可通过减少免疫抑制细胞群、促进促炎免疫反应重塑TME，在术前增强抗肿瘤免疫激活，还可能通过局部免疫调节触发转移灶的远隔效应，产生持久的系统免疫应答以控制微转移灶。本叙事综述整合ccRCC新辅助系统治疗的当代证据，侧重随机试验、大型前瞻性研究与转化分析，必要时纳入转移场景试验以支撑早期疾病的治疗强化依据，同时探讨免疫 priming 及新型诊疗一体化策略在ccRCC新辅助治疗中的进展。

方法

研究人员检索PubMed、Embase及Web of Science数据库自建库至2026年2月的文献，检索词结合疾病术语（“肾细胞癌”“RCC”“肾癌”）与治疗术语（“新辅助治疗”“系统治疗”“免疫治疗”“术前”），并根据各数据库特点调整检索式，手动查阅相关文献参考文献以补充研究。纳入标准为随机对照试验、系统评价、Meta分析、多中心研究、前瞻性试验及转化研究，排除病例报告、小型病例系列及非英文文献。经标题摘要初筛后行全文评估，证据按研究设计与治疗方式分类，侧重前瞻性与多中心研究。本综述为叙事性综述，未采用正式偏倚风险评估工具，但在解读证据时充分考虑了已知的方法学局限与潜在偏倚来源。ccRCC新辅助系统治疗的生物学合理性在于其可强化根治性治疗策略、降低手术复杂度、改善手术结局。高危与局部晚期RCC常已存在细胞播散，进而导致转移性复发，靶向与免疫新辅助治疗兼具局部与远处效应：既可优化免疫反应，又能降低全身肿瘤负荷。现有RCC系统治疗试验采用多类肿瘤学与临床终点评估生物学活性与长期获益：客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）基于实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1）通过中期影像学计算，量化原发灶的部分缓解（partial response, PR）或完全缓解（complete response, CR）；病理学缓解率虽也被应用，但RCC领域尚未形成标准化评估体系，标本制备与报告方法存在差异。国际新辅助肾癌联盟（International Neoadjuvant Kidney Cancer Consortium, INKCC）已制定新型病理学缓解评估方案，以统一制备与判读标准，提升生存结局解读的一致性；针对免疫治疗疗效评估的iRECIST标准也已发布。此外，原发灶直径或瘤栓长度变化、梅奥（Mayo）分级也可反映治疗效应，作为宏观层面的肿瘤学疗效替代指标，提示肿瘤复杂度降低以辅助确定性治疗决策。分子层面，TME的变化可提示局部与远处病灶的宿主免疫反应增强，反映内在的系统肿瘤控制能力。临床结局指标包括总生存期（overall survival, OS）、无病生存期（disease-free survival, DFS）、无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）及不良事件，其中Clavien-Dindo分级为临床验证的手术并发症评估工具。上述指标共同反映新辅助治疗对高危RCC患者结局的影响。

局限性高危RCC的新辅助治疗

酪氨酸激酶抑制剂

TKI靶向ccRCC发生发展的关键信号通路，尤其是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）介导的血管生成，以及MET、AXL、RET信号网络。VEGF靶向药物在转移性RCC中的确切疗效为其在围手术期应用提供了依据。新辅助TKI的主要目标并非实现持久的全身疾病控制，而是降低肿瘤复杂度、便于手术切除、扩大保留肾单位手术（nephron-sparing surgery, NSS）的适用人群。阿昔替尼作为强效二代VEGFR抑制剂，是局限性及局部晚期ccRCC中新辅助TKI研究领域证据最充分的品种。AXIPAN与PADRES两项Ⅱ期试验评估了新辅助阿昔替尼在解剖性复杂肾肿物患者中的应用，该类患者原本被认为不适合部分肾切除术。尽管患者选择存在差异，两项研究均显示原发灶体积持续缩小，中位肿瘤退缩率分别为17%与19%，伴随有临床意义的降期。更重要的是，影像学缓解转化为手术可行性的提升：相当比例初始评估不适合NSS的患者最终接受了部分肾切除术，提示即便轻度的肿瘤体积缩小也可带来显著的手术获益，尤其适用于需保留肾实质的患者。但上述缓解的肿瘤学意义仍不明确：尽管肿瘤缩小可重复验证，两项研究均未针对生存结局设计足够效能，长期疾病控制仍存疑。AXIPAN试验中，6例患者在新辅助延长治疗期间出现转移性进展，提示原发灶的影像学缓解可能不足以反映隐匿微转移灶的控制情况及持久的系统抗肿瘤免疫状态。此外，抗血管生成药物可能影响伤口愈合、升高围手术期并发症风险的顾虑曾限制其术前应用。现有证据显示，若遵循合理的停药间隔，新辅助TKI并未显著增加手术并发症：Ⅲ期SURTIME试验中，新辅助舒尼替尼组与辅助舒尼替尼组的围手术期并发症发生率相当；Zhu等的系统评价也显示新辅助TKI组与直接手术组的围手术期并发症风险无显著差异（RR 1.16，95%CI：0.80–1.67；P=0.44）。上述结果支持经筛选的新辅助TKI方案的安全性，但现有研究样本量较小、治疗方案与患者人群异质性较高，证据仍存在局限。卡博替尼因可同时抑制VEGFR、MET、AXL信号通路，近期也被评估为新辅助方案。一项局部晚期ccRCC的Ⅱ期研究显示，35%患者达到PR，其余均为疾病稳定，无治疗期间进展病例；中位肿瘤退缩率达26%，高于多数阿昔替尼研究结果，足以使既往不可切除肿瘤获得切除机会，另有2例患者由根治性肾切除转为部分肾切除。尽管该研究的1年DFS率（82.4%）与OS率（94.1%）令人鼓舞，但单臂小样本、随访时间短的设计限制了结论外推。综上，现有证据表明新辅助TKI可在选定的局限性或局部晚期ccRCC患者中实现稳定的轻度肿瘤退缩、提升手术可行性，其核心临床价值在于促进NSS实施、降低手术复杂度，而非实现完全病理学缓解或持久的全身疾病控制。此外，评估TKI对肿瘤微环境影响的转化研究十分有限，难以明确此类药物除作用于原发灶外能否有效影响微转移灶。因此，尽管新辅助TKI在肿瘤降期方面已获概念验证，但其作为单一围手术期治疗的价值仍不明确，尤其在免疫联合等生物学活性更强的方案不断涌现的背景下。

免疫检查点抑制剂

ICI单药在ccRCC围手术期管理中的角色较转移性场景更为模糊。规模最大的PROSPERⅢ期试验评估了围手术期纳武利尤单抗在各类亚型高危局限性RCC中的应用：患者随机接受术前单剂纳武利尤单抗联合术后辅助纳武利尤单抗，或直接手术。尽管ICI在转移性RCC中活性确切，但该试验未能改善无复发生存期（RFS）或OS，因无效提前终止。PROSPER试验的局限性值得关注：与当代围手术期免疫治疗策略不同，患者术前仅接受单剂纳武利尤单抗，暴露时长可能不足以诱导TME内的有效免疫priming；此外，试验纳入了多种RCC组织学亚型及临床T2期患者，可能稀释了高风险复发人群的占比，降低了系统治疗的获益概率。上述局限与KEYNOTE-564试验的阳性结果形成对比，后者采用更密集的辅助免疫治疗方案，且仅纳入复发高风险患者。与PROSPER试验结果一致，早期新辅助纳武利尤单抗单药研究均显示可行性良好但抗肿瘤活性有限。两项前瞻性单臂研究中，短疗程纳武利尤单抗用于局限性ccRCC术前的安全性良好，手术顺利完成且无额外围手术期并发症，但客观影像学缓解缺失，多数患者仅为疾病稳定。尽管部分研究的生存数据令人鼓舞，但缺乏对照组与样本量较小的局限使得疗效结论无法确立。综上，ICI单药在局限性ccRCC中的减瘤效应有限，不太可能显著改变手术决策。

新辅助联合方案

TKI或ICI单药在局限性ccRCC中的有限疗效推动了联合方案的探索，以发挥协同作用机制。VEGF靶向药物可通过重塑TME、减少免疫抑制细胞群、促进T细胞浸润增强ICI疗效，这一生物学依据已在转移性RCC的ICI-TKI联合方案中获验证，也成为局部晚期疾病围手术期研究的核心基础。早期研究显示联合方案的影像学缓解率普遍高于单药TKI或ICI，但不同方案间异质性较高。Karam等开展的sitravatinib联合纳武利尤单抗Ⅱ期研究虽ORR仅为11.8%、中位肿瘤退缩率仅13.5%，但转化分析显示TME内存在显著的免疫重塑，包括免疫细胞浸润增加与激活特征上调，24个月DFS概率达88%，优于有限的影像学缓解表现，提示常规影像学可能无法充分反映免疫介导的治疗活性。阿昔替尼为基础的联合方案抗肿瘤活性更为显著：Huang等评估阿昔替尼联合特瑞普利单抗用于非转移性ccRCC，ORR达45%，中位肿瘤直径缩小26.7%；4例影像学PR患者在术后病理中达到pT0，提示部分患者可实现有意义的病理学缓解；超过半数患者的计划手术方式得以调整，且未延误确定性手术，支持联合方案降低手术复杂度的潜力。Yang等采用阿昔替尼联合替雷利珠单抗治疗局部晚期ccRCC，ORR达55%，中位肿瘤退缩率30.2%，73.6%患者实现病理学降期，DFS接近90%；合并静脉瘤栓患者也观察到显著的瘤栓退缩，但15%患者因严重不良事件在首周期后停药。仑伐替尼为基础的联合方案疗效与安全性差异较大：Bilen等报道帕博利珠单抗联合仑伐替尼的PR率为20%，中位肿瘤缩小21%，无治疗期间进展，但毒性显著，出现横纹肌溶解伴肝炎的4级不良事件；而PELUR试验采用低剂量仑伐替尼联合帕博利珠单抗，耐受性更佳，新辅助期间仅1例3级不良事件，ORR提升至47.8%，所有患者均出现肿瘤退缩，提示优化TKI剂量可改善围手术期联合方案的治疗指数，且不削弱疗效。其他联合策略结果不一：Peng等报道仑伐替尼联合卡度尼利单抗的ORR达55.6%，所有患者均出现肿瘤缩小，围手术期安全性可接受；但Zou等的帕唑帕尼联合信迪利单抗试验因耐受性差提前终止，尽管观察到肿瘤缩小。NAPSTERⅡ期随机试验探索立体定向消融放疗（Stereotactic Ablative Radiotherapy, SABR）联合或不联合帕博利珠单抗用于局部晚期或低负荷转移性ccRCC术前治疗，早期结果显示所有肾切除标本切缘阴性，22%标本可见坏死与纤维化，提示新辅助治疗效应，且手术医生反馈术中无额外技术难度，并发症风险未升高。目前随访时间最长的NEOAVAX试验评估阿维鲁单抗联合阿昔替尼用于局部高危ccRCC，达到主要终点：30%患者实现影像学PR；但病理学评估显示影像学与组织学结局存在显著不一致：仅7.5%患者达到主要病理学缓解（major pathological response, MPR），62.5%患者尽管影像学显示肿瘤缩小却无病理学缓解；长期随访中超过半数患者出现复发。但达到MPR的患者TME内免疫激活增强、DFS延长，提示病理学缓解可能是比影像学肿瘤缩小更具生物学意义的替代终点。综上，现有证据表明ICI-TKI新辅助联合方案较单药TKI或ICI可实现更大的肿瘤退缩、更高的缓解率与更频繁的手术降期。但现有文献以小型单臂Ⅱ期研究为主，入组标准、治疗方案、疗效评估异质性高；且显著的肿瘤缩小并不总能转化为持久的 disease control，影像学与病理学反应的一致性缺失仍是核心挑战。因此，尽管联合方案是当前ccRCC新辅助治疗中最具前景的方向，其围手术期价值的最终确立仍需证实长期肿瘤学获益的提升，并识别可筛选出最大获益人群的生物学标志物。

合并静脉瘤栓的局部晚期RCC的新辅助治疗

酪氨酸激酶抑制剂

合并肾静脉或下腔静脉瘤栓（inferior vena cava tumor thrombus, IVC-TT）的局部晚期RCC是一类特殊亚群，新辅助治疗的核心目标并非肿瘤根除，而是降低瘤栓负荷与手术复杂度。TKI被用于瘤栓降期、便于切除，并可能减少广泛血管重建或体外循环的需求。最具说服力的前瞻性证据来自Ⅱ期NAXIVA试验，该试验评估新辅助阿昔替尼在ccRCC合并肾静脉或IVC-TT患者中的应用：治疗8–9周后，中位瘤栓长度缩短20 mm，37.5%患者梅奥瘤栓分级降低；更重要的是，上述影像学变化转化为临床意义的手术获益：41.1%患者接受了比原计划创伤更小的手术。该结果与AXIPAN、PADRES等局限性RCC阿昔替尼研究结果一致，共同支持VEGF抑制可减少原发灶与瘤栓负荷、拓展手术选项的结论。但与局限性疾病的差异在于，合并瘤栓患者的主要获益源于手术复杂度降低，而非肾实质保留。解读上述结果仍需谨慎：尽管部分患者出现瘤栓退缩，但反应异质性较高，多数患者未实现梅奥分级降低；且NAXIVA试验未设计生存终点，尚无法明确术前瘤栓降期是否转化为肿瘤学控制的改善，抑或仅便于手术实施。VEGF靶向药物的生物学局限也需考虑：瘤栓的影像学退缩未必代表静脉系统内存活肿瘤细胞的清除。安全性方面，尽管VEGF抑制理论上可能影响伤口愈合、内皮功能与出血风险，但NAXIVA、AXIPAN、PADRES三项试验均显示围手术期结局可接受，Clavien-Dindo并发症发生率处于预期范围，未观察到手术并发症的明确升高信号。但上述研究均为小型Ⅱ期试验，效能不足检测罕见但临床意义重大的并发症，因此新辅助TKI应用时仍需严格遵循合理的术前停药间隔。

新辅助联合方案

Ⅱ期NEOTAX试验评估阿昔替尼联合特瑞普利单抗用于合并IVC-TT的局部晚期或转移性ccRCC，共12周治疗。与NAXIVA等TKI单药历史数据相比，联合方案的瘤栓退缩更为显著：44%患者梅奥瘤栓分级降低（阿昔替尼单药为37.5%），ORR达40%（均为PR，其余为疾病稳定）；近三分之二患者最终接受了比原计划创伤更小的手术，且无患者因治疗延误确定性手术，缓解了联合方案可能挤占高风险人群手术窗口的顾虑。上述结果支持免疫治疗可增强VEGF抑制减瘤效应的假说。但解读仍需审慎：NEOTAX队列同时纳入非转移与转移患者，生物学异质性干扰疗效评估；且缺乏对照组，无法明确特瑞普利单抗相较于阿昔替尼单药的额外贡献。尽管跨试验比较提示联合方案优于阿昔替尼单药，但患者选择、瘤栓特征、治疗时长的差异限制了直接可比性。早期证据提示新辅助ICI-TKI联合是合并静脉瘤栓RCC当前活性最高的系统方案，较TKI单药可获得更高的缓解率、更频繁的瘤栓降期与更多的手术方案调整。但现有数据仍局限于小型Ⅱ期研究，需更大规模前瞻性试验验证后方可纳入常规临床实践。

转移与减瘤场景下的围手术期系统治疗

酪氨酸激酶抑制剂

过去十年，转移性ccRCC系统治疗的变革从根本上改变了减瘤性肾切除术（cytoreductive nephrectomy, CN）的时机与指征。CARMENAⅢ期试验是临床实践的转折点：舒尼替尼单药在OS上不劣于先行CN序贯舒尼替尼的方案，两组生存无显著差异。该研究挑战了“切除原发灶可普遍改善转移性RCC预后”的传统认知，提示中高危患者的生存更多由全身疾病生物学特征决定，而非局部肿瘤控制。但CARMENA试验存在招募缓慢、大量符合条件患者未入组、队列以高危患者为主的局限，结果难以外推至低转移负荷患者。SURTIME试验进一步优化了患者选择与用药时序的认知：尽管因入组不足未达到预设主要终点，但该研究显示初始舒尼替尼治疗后延迟肾切除较立即手术序贯系统治疗的OS显著延长（中位OS：32.4个月vs.15.0个月，ITT HR 0.57，支持术前系统治疗）。尽管样本量有限需谨慎解读，但该结果支持“初始系统治疗可作为生物学筛选工具”的概念，识别出疾病生物学特征适宜、最可能从后续手术中获益的人群。两项试验共同确立了系统治疗可安全用于肾切除术前的原则，推动治疗模式从常规减瘤向个体化决策转变。多项前瞻性研究随后探索了术前TKI对原发灶的直接作用：Powles等的多中心Ⅱ期研究显示培唑帕尼用于初治转移性ccRCC，多数患者疾病稳定，ORR为13%，但中位原发灶退缩率仅14.4%，提示一代VEGF靶向药物对术前原发灶降期的作用有限，其获益更多源于抑制转移进展而非显著的原发灶减瘤。近期CABOPREⅡ期试验评估卡博替尼用于计划减瘤性肾切除术前，ORR达26.7%，仅6.7%患者治疗期间进展，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）达12.7个月，优于早期VEGF靶向研究；该队列的后续病例系列也显示部分患者出现快速且有临床意义的原发灶退缩，使原本不适合减瘤手术的患者获得了手术机会，提示卡博替尼较早期TKI生物学活性更强，但单臂小样本设计仍限制结论的外推。

免疫检查点抑制剂

尽管ICI已彻底改变转移性RCC的治疗格局，但将其获益转化至围手术期场景的挑战远大于预期。最具说服力的阳性证据来自KEYNOTE-564试验：帕博利珠单抗辅助治疗的DFS显著高于安慰剂组（77%vs.68%，复发/死亡HR 0.68，95%CI：0.53–0.87，P=0.002），OS也显著改善（死亡HR 0.62，95%CI：0.44–0.87，P=0.005），证实了免疫治疗可清除术后残留微转移灶、改变高危RCC自然病程的概念。但KEYNOTE-564的阳性结果并未在其他免疫制剂中复现：IMmotion-010试验显示辅助阿替利珠单抗未能改善DFS，尽管入组人群与KEYNOTE-564相似；CheckMate-914试验也显示辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较安慰剂无DFS获益。

为何部分围手术期RCC试验失败？

KEYNOTE-564、IMmotion-010、CheckMate-914与PROSPER试验的结果差异很可能源于患者选择、治疗暴露与肿瘤生物学的不同，而非免疫治疗本身无效。KEYNOTE-564入组人群以复发高风险为主，而PROSPER试验纳入了临床T2期患者与多种RCC亚型，可能因纳入低风险与生物学异质性人群稀释了治疗获益；此外PROSPER试验术前仅给予单剂纳武利尤单抗，而KEYNOTE-564采用为期1年的辅助帕博利珠单抗方案。缺乏经验证的预测性生物标志物、患者间免疫应答型与免疫耐药型肿瘤微环境的差异、毒性导致的治疗中断也可能限制阴性研究的疗效。此外，RECIST与DFS等传统终点可能不足以捕捉免疫治疗的生物学效应，围手术期RCC试验中影像学、病理学结局与生存结局的不一致已被反复证实。综上，围手术期免疫治疗的疗效高度依赖于患者选择、治疗时程与肿瘤生物学特征，这也为开发生物标志物指导、联合为基础的新型治疗策略提供了方向。

联合方案

里程碑式的CheckMate-214试验确立了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为中高危转移性RCC的一线标准治疗，较舒尼替尼显著改善OS与持久缓解；随后的CheckMate-9ER试验显示纳武利尤单抗联合卡博替尼可进一步提升PFS、OS与ORR，凸显了VEGF抑制与免疫检查点阻断的协同潜力，也推动了围手术期ICI-TKI联合方案的探索。相较于单药，联合方案兼具VEGF通路抑制带来的快速肿瘤缩小，以及持久的系统免疫激活清除隐匿微转移灶的双重优势。两项回顾性多中心分析显示新辅助系统治疗较单纯辅助治疗可改善生存，尽管存在选择偏倚，但仍提示早期系统干预可能带来超越单纯肿瘤缩小的获益。转移性减瘤场景中前瞻性证据最强的为Ⅱ期Cyto-KIK试验：评估12周新辅助纳武利尤单抗联合卡博替尼序贯CN及辅助联合治疗，ORR达50%，包括3例影像学完全缓解（CR）与13例PR，中位原发灶缩小19%，优于CABOPRE、培唑帕尼等历史TKI单药研究，提示双通路抑制增强了生物学活性。但病理学评估显示，尽管影像学为CR，无患者实现真正的病理学完全缓解，部分标本可见＞90%肿瘤坏死，这一影像学与病理学的不一致与NEOAVAX等局限性RCC研究结果呼应，凸显了RCC领域的共性挑战：常规影像学可能高估治疗的病理学效应。Cyto-KIK试验同时证实联合方案的围手术期安全性可接受，未观察到手术并发症的意外升高，支持了术前给予现代系统治疗的可行性，也印证了SURTIME试验提出的“术前治疗兼具生物学筛选与改善全身疾病控制”的理念。但Cyto-KIK为单臂Ⅱ期研究，样本量较小，尚无法明确观察到的缓解是否转化为超越当代系统治疗的持久生存获益；且缺乏病理学完全缓解也提示即便是高活性联合方案也难以在大多数患者中清除存活肿瘤细胞。综上，ICI-TKI联合是当前转移性RCC生物学活性最高的系统方案，也是围手术期研究的核心候选方向，但仍缺乏确凿证据证实其可改善长期肿瘤学结局。

新兴靶向治疗选择

Belzutifan是新型二代HIF2α抑制剂，通过阻断ccRCC血管生成通路发挥作用，2021年获FDA批准用于VHL相关早期肿瘤。获批依据为LITESPARK-004Ⅱ期多中心研究：VHL胚系突变相关性局限性RCC患者接受Belzutifan单药治疗，中位随访21.8个月时ORR达49%。Belzutifan与依维莫司的头对头试验显示，18个月时Belzutifan组PFS率为22%，显著高于依维莫司组的9%，ORR也显著提升（21.9%vs.3.5%，P＜0.00001）。早期研究也证实了Belzutifan联合方案的安全性：Ⅱ期试验显示Belzutifan联合卡博替尼治疗晚期ccRCC的ORR为31%，肿瘤退缩常见，但24%患者出现贫血；KEYMAKER-U03BⅠ/Ⅱ期试验的初步数据显示ORR达50%，中位PFS为11.2个月。目前多项评估Belzutifan联合方案的Ⅲ期试验正在进行中。近期Ⅲ期LITESPARK-022试验探索高危ccRCC术后辅助Belzutifan联合帕博利珠单抗，较帕博利珠单抗联合安慰剂显著改善DFS（HR 0.72，95%CI：0.59–0.87，P=0.0003），但联合组52.1%患者出现≥3级不良事件。新辅助领域，BLAZEⅡ期非随机试验正在探索Belzutifan单药、帕博利珠单抗单药及两者联合用于局部晚期ccRCC的新辅助治疗，预计入组10例。

转化与生物标志物驱动策略

随着RCC新辅助治疗策略的发展，识别治疗反应的生物学机制、开发生物标志物以指导患者选择已成为研究热点。新辅助治疗的理论优势在于保留完整肿瘤作为肿瘤相关抗原来源，从而在术前促进系统免疫priming与肿瘤反应性T细胞扩增。Welsh等对围手术期舒尼替尼患者的转化分析显示，治疗反应、影像学标志物与系统免疫激活存在关联，提示新辅助治疗可能带来超越直接减瘤效应的免疫增强作用，这也推动了筛选治疗获益人群的探索。基因组预测标志物的早期研究已获初步结果：Yang等的替雷利珠单抗联合阿昔替尼新辅助Ⅱ期研究显示，携带RTK/RAS通路变异的患者肿瘤退缩更为显著，提示肿瘤基因组特征可能影响联合方案的反应性。新辅助免疫治疗的转化分析也显示治疗可诱导TME重塑与免疫细胞浸润增强，提示分子与免疫谱分析未来或可助力个体化治疗选择。但上述发现均为探索性结果，源自小型、高度筛选的队列，缺乏前瞻性验证。肠道微生物组是另一潜在的免疫治疗反应决定因素：转移性RCC研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗基础上添加丁酸梭菌MIYAIRI 588（CBM588）的随机Ⅰ期试验显示ORR显著提升（74%vs.20%）。但样本量小、缺乏外部验证限制了临床适用性，正在开展的Ⅲ期SWOG BioFront试验将为微生物组干预纳入围手术期策略提供依据。与此同时，靶向血管生成通路的诊疗一体化策略也在探索中：临床前研究显示，放射性标记阿柏西普可实现⁸⁹Zr标记探针的非侵入性VEGF表达成像，以及¹⁷⁷Lu标记构建体的靶向核素治疗，在实验模型中显著抑制肿瘤生长。尽管目前仍处于临床前阶段，该技术有望将分子成像、治疗选择与靶向治疗整合至统一的个体化框架中。尽管取得上述进展，生物标志物驱动策略仍无法进入常规临床实践：目前尚无经验证的预测性生物标志物可指导ccRCC新辅助治疗选择，现有候选标志物的研究间可重复性有限；肿瘤异质性与时空异质性也是重大挑战，分子特征可能在原发灶不同区域存在差异，并在治疗过程中动态演变；多数转化研究受限于小样本、回顾性设计与探索性终点，假阳性风险高，普适性不足。因此，免疫谱分析、基因组分层、微生物组调控与诊疗一体化均为极具前景的研究方向，但需大规模多中心前瞻性试验验证后方可纳入临床决策。

局限性

现有证据仍以单臂或早期研究为主，治疗方案、患者选择、治疗时程与报告终点异质性较高。疗效评估仍面临分层困难：影像学反应与病理学结局的不一致持续存在，亟需更可靠的生物标志物以预测治疗反应、指导患者筛选。

结论

ccRCC新辅助治疗是快速发展的领域，有望同时改善手术与肿瘤学结局。现有证据表明TKI单药可促进肿瘤降期、提升手术可行性，尤其在解剖性复杂肿瘤与合并静脉瘤栓的病例中价值突出；但ICI-TKI联合方案展现出最强的生物学与临床活性，较单药方案获得更高的缓解率、更显著的病理学效应与更频繁的手术降期。尽管早期研究结果令人鼓舞，但仍缺乏证实长期生存改善的确凿证据。未来的进展依赖于前瞻性随机试验的开展、病理学反应评估的标准化，以及预测性生物标志物的验证以优化患者选择。最终，分子谱分析、免疫相关生物标志物与新型靶向治疗的整合，有望为高危ccRCC患者构建更个体化的围手术期治疗范式。