《memo - Magazine of European Medical Oncology》：Systemic therapy of bone sarcomas: current evidence and emerging strategies
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骨肉瘤是罕见、生物学异质性高的恶性肿瘤，其系统性治疗的进展历来缓慢。在尤文肉瘤中，剂量密集的VDC/IE（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺/异环磷酰胺、依托泊苷）已成为全球诱导治疗标准，EURO-EWING 2012和AEWS0031试验通过缩短化疗间隔证明了其生
骨肉瘤是罕见、生物学异质性高的恶性肿瘤，其系统性治疗的进展历来缓慢。在尤文肉瘤中，剂量密集的VDC/IE（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺/异环磷酰胺、依托泊苷）已成为全球诱导治疗标准，EURO-EWING 2012和AEWS0031试验通过缩短化疗间隔证明了其生存获益。当代国际平台，包括INTER-EWING和iEuroEwing，现已提供协调统一、整合生物标志物的框架，以评估新型药物、放疗优化和维持治疗策略。在复发疾病中，rEECur试验通过确定高剂量异环磷酰胺为最有效的挽救治疗方案，并降低了对低效组合的优先顺序，从而重新定义了标准；其他合理的联合方案，如异环磷酰胺联合仑伐替尼以及曲贝替定联合伊立替康，正处于积极研究中。在骨肉瘤中，MAP（大剂量甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂）化疗仍然是标准一线方案，而术后使用MAPIE（MAP、异环磷酰胺、依托泊苷）进行强化治疗并未改善结局。靶向多激酶抑制剂（TKIs），包括卡博替尼和瑞戈非尼，在难治性疾病中提供了有意义但时间有限的活性。美国国家癌症研究所（NCI）正在开展一项大型II/III期试验，评估在新诊断患者中将卡博替尼加入一线MAP方案的效果。针对LRRC15和B7-H3的抗体药物偶联物（ADCs）代表了进一步有前景的策略。软骨肉瘤在很大程度上仍对化疗耐药，但靶向治疗正在开始改变治疗格局。使用艾伏尼布抑制异柠檬酸脱氢酶（IDH）1已显示出持久的疾病控制，而使用INBRX-109激活死亡受体（DR）5则在传统软骨肉瘤中提供了首个阳性的随机系统性治疗信号。持续的国际合作和生物标志物驱动的试验设计对于将这些进展转化为临床实践至关重要。
**引言**
原发性骨肿瘤是罕见的，占所有恶性肿瘤的< 0.2%，并表现出显著的生物学异质性，其中骨肉瘤和尤文肉瘤主要发生在儿童和青少年中，而软骨肉瘤在老年人中更常见。其罕见性给临床研究带来了巨大挑战；然而，在过去十年中，通过全球合作努力、适应性临床试验平台以及靶向和免疫治疗策略，已取得进展。尽管取得这些进展，复发或转移性疾病患者的预后仍不理想，凸显了创新和国际合作的必要性。本综述总结了三大主要骨肉瘤类别：尤文肉瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤的既定标准治疗和新兴进展。
**尤文肉瘤**
尤文肉瘤是一种对化疗高度敏感的骨恶性肿瘤，其中强化多药系统性治疗对于治愈仍然至关重要。历史上，不同地区的诱导方案有所不同：欧洲方案依赖于VIDE（长春新碱、异环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷），而北美实践则集中于间隔压缩的VDC/IE（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺/异环磷酰胺、依托泊苷）。在随机对照的EURO-EWING 2012试验中，与VIDE方案相比，VDC/IE方案显著改善了结局，3年无事件生存率（EFS）为67% vs. 61%（风险比[HR]：0.71），3年总生存率（OS）为82% vs. 74%（HR：0.62）。这些发现与早期的AEWS0031试验一致，该试验将化疗间隔从每3周缩短至每2周，使5年EFS从65%提高到73%（HR：0.74，p=0.048），并实现了83%的OS，且未增加毒性。这些结果强调了维持剂量强度以减少早期转移进展的重要性，并支持采用剂量密集的VDC/IE作为新诊断尤文肉瘤的优选诱导方案。
INTER-EWING（EudraCT编号2021-005061-41）和iEuroEwing（EudraCT编号2019-004153-93）平台代表了现代、协调统一的国际试验架构，旨在协调一致的框架内评估尤文肉瘤的多种治疗概念。两者均以VDC/IE方案为基础，同时测试新型系统性药物、维持治疗策略和放疗剂量调整。INTER-EWING-1探索靶向治疗增强、优化放疗和巩固治疗概念，而iEuroEwing则包含基于VDC/IE的诱导治疗，随后进行标准巩固治疗或维持治疗，并包括一项随机化放疗剂量比较。这些平台共同整合了临床和转化要素——生物标本、生物标志物和标准化数据，从而能够高效测试新策略以及未来跨国际组的风险适应性方法。
复发性或难治性尤文肉瘤的治疗历来缺乏循证指导，导致实践中存在很大差异。rEECur试验（EudraCT编号2014-000259-99）是一个多臂、多阶段贝叶斯平台，通过进行大型随机化挽救治疗方案比较，改变了这一格局。该模型能够快速淘汰无效方案并扩展有前景的策略，代表了远超传统双臂试验的重大进步，因为后者在超罕见疾病中往往不可行。高剂量异环磷酰胺显示出最有利的无进展生存期（PFS），其次是伊立替康/替莫唑胺和环磷酰胺/拓扑替康。相比之下，吉西他滨/多西他赛表现不佳，不再被推荐。rEcur试验提供了支持标准化治疗选择的数据，并代表了尤文肉瘤过去十年中最具影响力的进展之一。
除了细胞毒性药物组合外，在复发背景下还有几种经过合理设计的方法正在研究中。rEECur的一个正在进行的臂正在评估异环磷酰胺联合多激酶抑制剂仑伐替尼的效果。另一个有前景的概念是曲贝替定-伊立替康联合方案，该方案有临床前协同作用支持，目前正在前瞻性研究中进行测试。在SARC037 I/II期试验（NCT04067115）中，曲贝替定联合低剂量伊立替康达到了28%的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间（DOR）为7.5个月，6个月PFS为40%，为经治患者提供了具有临床意义活性的早期证据。靶向GD2的治疗，包括地努妥昔单抗β，在转移性GD2阳性尤文肉瘤中显示出有前景的活性，与化疗联合使用时有完全缓解的报道。这些方案共同可能扩大未来针对多药耐药尤文肉瘤的治疗选择。
**骨肉瘤**
骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，仍然是一个主要的治疗挑战。对于新诊断的患者，MAP化疗——大剂量甲氨蝶呤、多柔比星和顺铂——仍然是标准方案。在EURAMOS-1试验中，尝试使用MAPIE（大剂量甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂、异环磷酰胺、依托泊苷）进行术后强化治疗未能改善结局：MAP组的3年EFS为55%，而MAPIE组为53%（HR：0.98），MAP组的3年OS为72%，而MAPIE组为77%（HR：0.97），并且毒性显著更高。这些结果证实，组织学反应仍然是预后因素，但不是修改术后治疗的依据。在老年患者中进行的EURO-BOSS研究报告，局限性疾病的5年OS为66%，转移性疾病为22%，且血液学、肾脏和神经毒性高于年轻队列。这些发现强调了更高细胞毒性强化治疗的局限性以及年龄适应性策略的必要性。美国国家癌症研究所（NCI）的一项II/III期试验（NCT05691478）正在评估在标准MAP化疗中加入卡博替尼是否能改善新诊断骨肉瘤的结局，同时整合基于循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）的风险评估。
对于复发或转移性骨肉瘤患者，传统细胞毒性化疗仅能提供适度且短暂的获益，近年来大多数进展来自靶向药物的引入。卡博替尼在经治的骨肉瘤中显示出有意义的抗肿瘤活性，在CABONE II期试验中达到了6.7个月的中位PFS和10.6个月的中位OS，超过三分之一的患者在6个月时保持无进展。同样，瑞戈非尼在随机化、安慰剂对照的REGOBONE研究中显著延缓了疾病进展，尽管患者接受过大量前期治疗，仍有65%的患者在8周时无进展，中位PFS达到16.4周。中位OS为11.3个月。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可能通过抑制血管生成、调节肿瘤微环境和抑制转移信号通路来发挥其作用。免疫治疗在骨肉瘤中仍然是一种有前景但处于实验阶段的策略，由于免疫抑制性肿瘤微环境，单药治疗显示出有限的疗效，导致人们对增强抗肿瘤免疫反应的联合方案越来越感兴趣。
令人振奋的进展也来自抗体药物偶联物（ADCs），它们将细胞毒性载荷直接递送至表达抗原的肿瘤细胞。靶向LRRC15的ADC ABBV-085在骨肉瘤/未分化多形性肉瘤（UPS）队列中达到了20%的ORR，并伴有数次持久的部分缓解（PRs），同时毒性可控。靶向B7-H3的ADC HS-20093在ARTEMIS-002（NCT05830123）中显示出有前景的活性，在复发/难治性骨肉瘤中达到了20%的ORR、86.7%的疾病控制率（DCR）和8.4个月的中位PFS。鉴于复发后化疗耐药性高，ADCs正在成为骨肉瘤一种令人鼓舞的新型治疗类别。
**软骨肉瘤**
软骨肉瘤仍然是最难治的骨肉瘤之一，对放疗或细胞毒性化疗的敏感性有限。在约50%的传统病例中鉴定出异柠檬酸脱氢酶（IDH）1突变，为代谢靶向治疗建立了理论基础。在一项I期研究中，艾伏尼布显示出显著的2-羟基戊二酸（HG）抑制和持久的疾病控制，中位PFS为5.6个月，6个月PFS率为39.5%。长期随访显示，在传统软骨肉瘤中持续获益，包括23.1%的ORR、7.4个月的中位PFS和53.5个月的中位缓解持续时间，部分患者接受了超过7年的治疗。这些发现表明，与IDH驱动的表观遗传学生物学一致的、有意义的代谢效应，并为CHONQUER III期试验（NCT06127407）可能显示出类似获益提供了乐观前景。软骨肉瘤中最显著的进展是INBRX-109的开发，这是一种新一代死亡受体5（DR5）激动剂，旨在避免之前药物因肝毒性而受限的问题。在I期试验中，INBRX-109达到了87.1%的DCR、40.7%的持久临床获益和7.6个月的中位PFS，且主要为低级别肝毒性。在随机化ChonDRAgon试验（NCT04950075）中，INBRX-109进一步将进展或死亡风险降低了52%，中位PFS改善至5.5个月 vs. 2.7个月。这代表了传统软骨肉瘤中首个阳性随机化系统性治疗试验，并标志着这一长期被认为难治性疾病的潜在转折点。
侵袭性软骨肉瘤亚型，特别是去分化软骨肉瘤，仍然难以治疗，且缺乏既定的系统性治疗标准。当前指南强调手术是主要治疗方式，并指出去分化软骨肉瘤通常采用骨肉瘤型化疗进行治疗，而间叶性软骨肉瘤则采用尤文肉瘤方案进行治疗。基于免疫治疗的联合方案最近显示出令人鼓舞的信号：在IMMUNOSARC II试验（NCT03277924）中，纳武利尤单抗联合舒尼替尼在包括去分化和传统软骨肉瘤在内的骨肉瘤中达到了3.8个月的中位PFS、11.9个月的中位OS和5%的ORR。在入组IMMUNOSARC II的晚期骨外黏液样软骨肉瘤患者中，舒尼替尼联合纳武利尤单抗导致了9%的ORR和91%的临床获益率（CBR），中位PFS为13.2个月，12个月OS为90%。这些结果表明，将免疫检查点抑制添加到抗血管生成治疗中可能使晚期软骨肉瘤患者获益。
**结论**
骨肉瘤的治疗格局正在迅速扩展。虽然化疗仍然是新诊断尤文肉瘤和骨肉瘤的基础，但靶向治疗、抗体药物偶联物、代谢抑制剂和免疫调节联合方案在复发疾病治疗中的影响力日益增强。在软骨肉瘤中，异柠檬酸脱氢酶1抑制和死亡受体5激动剂的出现代表了期待已久的进展。持续全球合作、协调统一的试验设计和生物标志物指导的治疗策略，对于将这些进展整合到常规临床实践中至关重要。
