《Supportive Care in Cancer》：Risk factors associated with cardiovascular hospital admissions and all-cause mortality in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors
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摘要目的：免疫检查点抑制剂（ICIs）是疗效显著的癌症治疗方法。然而，此类治疗与相当可观的不良心血管（CV）结局相关。研究人员探讨了接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者发生心血管住院和全因死亡的危险因素。
方法：本研究为一项回顾性队列研究，纳入2010年1月1
摘要目的：免疫检查点抑制剂（ICIs）是疗效显著的癌症治疗方法。然而，此类治疗与相当可观的不良心血管（CV）结局相关。研究人员探讨了接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者发生心血管住院和全因死亡的危险因素。
方法：本研究为一项回顾性队列研究，纳入2010年1月1日至2020年1月1日期间于澳大利亚新南威尔士州接受免疫检查点抑制剂治疗的成年患者。研究人员调取电子病历以获取人口学和临床数据。单变量分析中，分类变量采用卡方检验（Chi-squared test），连续变量采用Student’s t检验。多变量分析采用二元Logistic回归。死亡结局采用Cox回归分析，包括：（i）将心血管住院作为时变协变量（time-varying covariate）的时依Cox模型；以及（ii）1年界标（landmark）敏感性分析。
结果：在研究期间接受免疫检查点抑制剂治疗的1,080例患者中，340例（31.5%）至少发生1次心血管住院；截至随访结束时，763例（70.6%）已经死亡。多变量分析显示，既往心力衰竭（heart failure, HF）和/或心肌病（cardiomyopathy）病史（p＜0.001）、心律失常（arrhythmia）病史（p＜0.001）以及缺血性心脏病（ischaemic heart disease, IHD）病史（p＜0.001）均与心血管住院风险增加约4倍独立相关；而随访期间发生心血管住院（p＜0.001）与全因死亡风险升高独立相关。在时依Cox模型中（n＝928；排除心血管住院时间缺失者），心血管住院与其后更高死亡率相关（HR 3.29 [95% CI 2.70–4.02]；p＜0.001）。在针对365天时仍存活患者的1年界标敏感性分析中（n＝533），1年内发生心血管住院与其后更高死亡率相关（HR 2.36 [95% CI 1.61–3.45]；p＜0.001）。
结论：在接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中，既存心血管危险因素可显著增加心血管住院和全因死亡风险。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者，应考虑开展适当的心血管风险监测与管理。
本文发表于《Supportive Care in Cancer》，围绕免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗背景下肿瘤患者心血管不良结局这一重要问题展开。随着细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）抑制剂及程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌及多种实体瘤中的广泛应用，ICIs已成为现代肿瘤治疗的重要支柱。然而，治疗获益扩大同时，也带来了日益受关注的心血管毒性问题。既往研究多聚焦于ICI相关心肌炎（myocarditis），但现实临床中，除心肌炎之外的缺血性事件、心力衰竭（heart failure, HF）、心肌病（cardiomyopathy）、心律失常（arrhythmia）及血管事件同样构成患者疾病负担。当前文献对于接受ICIs治疗患者发生其他类型心血管发病、住院及死亡的基础危险因素阐述仍然不足，因此开展本研究具有明确的临床现实意义。研究人员希望在真实世界人群中识别基线心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）与危险因素，明确其与后续心血管住院及全因死亡之间的关联，为肿瘤心脏病学（cardio-oncology）风险评估和随访管理提供依据。
研究人员实施了一项澳大利亚新南威尔士州Hunter New England Local Health District区域的回顾性队列研究，纳入2010年1月1日至2020年1月1日期间接受ICIs治疗的成年肿瘤患者，并随访至2022年12月31日或死亡。研究通过ARIA Oncology Information System与电子病历系统提取人口学资料、肿瘤学资料、既往合并症、用药情况、免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）、死亡信息及住院信息。心血管住院依据ICD-10编码界定，结局包括高血压性心肾疾病、缺血性心脏病（ischaemic heart disease, IHD）、瓣膜性心脏病、心肌炎、心包炎、脑血管疾病（cerebrovascular disease, CVaD）、肺动脉高压、HF和/或心肌病、心律失常及其他传导障碍等。统计学方面，研究采用单变量分析比较基线差异，以二元Logistic回归识别心血管住院和全因死亡的独立相关因素；进一步采用时依Cox模型，将心血管住院作为时变协变量处理，以减轻生存时间偏倚（immortal-time bias）；同时进行1年界标敏感性分析，并采用原因别Cox比例风险模型分析首次心血管住院时间。样本来源明确，为澳大利亚区域医疗卫生系统真实世界队列。
研究共纳入1,080例患者。总体人群平均首次接受ICI治疗年龄为66.9岁，男性占63.4%，中位随访时间为1.4年。最常见原发肿瘤为黑色素瘤和胸部恶性肿瘤，68.9%的患者为IV期疾病。首线ICI治疗以nivolumab和pembrolizumab单药最常见。患者中高血压、血脂异常及既往IHD较为常见，且超过半数患者具有3至5项心血管危险因素，提示该人群本身即具有较高心血管基础风险。
一、Population demographics
本节展示了研究总体队列的基线构成。研究人员说明，从最初编码接受ICI治疗的1,129例患者中，排除了接受daratumumab单药治疗者及治疗资料不完整者，最终形成1,080例分析样本。该部分结果表明，研究对象以高龄、男性、晚期肿瘤患者为主，且伴随较高比例的传统心血管危险因素和既往CVD，为后续心血管结局分析提供了人群基础。
二、Cardiovascular admission analysis
本节分析ICI治疗后发生心血管相关住院的情况。340例患者（31.5%）在首次ICI给药后至少发生1次以CVD为主要诊断的住院，说明心血管住院在该人群中并不少见。最常见住院原因为IHD、静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）以及心房颤动或心房扑动。单变量分析显示，发生心血管住院的患者年龄更大、男性比例更高、体重超重或肥胖比例更高。既往大多数CVD病史、糖尿病（diabetes mellitus, DM）、慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）以及多种心血管或降糖药物使用，均与后续心血管住院相关；具有6项及以上心血管危险因素者，其住院风险也明显升高。进一步多变量分析表明，吸烟史、COPD、既往心律失常、HF和/或心肌病、IHD以及既往β受体阻滞剂（beta-blocker, BB）使用，与心血管住院风险独立升高相关。其中，HF和/或心肌病、IHD及心律失常是最突出的危险因素。
三、Time to first cardiovascular admission
本节采用原因别Cox模型评估首次心血管住院时间。纳入具有可用首次住院时间信息的患者后，研究人员发现，基线HF和/或心肌病、心律失常、IHD以及既往VTE均与更早发生首次心血管住院独立相关。该结果不仅支持前述住院风险分析，而且进一步提示某些既存心血管疾病会促使不良心血管事件更早出现，具有时间维度上的预警意义。
四、All-cause mortality analysis
本节关注全因死亡结局。至随访结束时，共763例患者死亡，占70.6%。单变量分析显示，死亡患者年龄更大、BMI更低，并更常伴有VTE、COPD及他汀类药物使用史；而基线心血管危险因素数量本身与死亡并无显著相关性。值得注意的是，存活患者首次心血管住院发生时间显著晚于死亡患者。多变量分析进一步显示，随访期间发生心血管住院是全因死亡的独立相关因素；而原发黑色素瘤以及首线pembrolizumab单药治疗与较低死亡风险相关。该结果表明，心血管住院不仅是并发症负担的表现，也与不良生存结局密切相关。
五、Survival analysis
本节使用更严格的生存分析方法检验心血管住院与死亡的关系。研究人员在时依Cox模型中将心血管住院作为时变暴露处理，以避免将随访中发生的住院错误视作固定基线变量而引入偏倚。结果显示，无论未校正、年龄与性别校正，还是完全校正模型，首次心血管住院之后的死亡风险均显著升高，完全校正后HR为3.29。随后进行的1年界标分析仅纳入ICI开始后365天仍存活患者，结果仍显示1年内发生心血管住院者其后续死亡风险更高，调整后HR为2.36。这一部分结果有力支持：心血管住院并非单纯伴随事件，而是与后续死亡显著相关的重要临床标志。
六、Discussion
讨论部分指出，本研究在澳大利亚大型真实世界队列中，系统识别了接受ICIs治疗肿瘤患者后续心血管住院及全因死亡的基线相关因素，并且研究范围超越了既往最受关注的ICI相关心肌炎。研究最核心的发现是：既往心律失常可使后续心血管住院风险增加超过2倍，而既往HF和/或心肌病及IHD可使该风险增加约4倍；同时，心血管住院与后续死亡显著相关。文章进一步强调，肿瘤与CVD之间存在双向关系，二者共享高血压、血脂异常、炎症及遗传易感性等基础机制，而潜在心脏毒性抗肿瘤治疗又会叠加心血管风险。研究人员还指出，本队列中近三分之一患者发生过至少1次心血管住院，明显高于心肌炎本身的住院比例，提示临床管理不应仅局限于罕见但严重的心肌炎，而应重视更常见的IHD、心律失常、HF及血栓性事件。讨论中同时提到，心血管住院对医疗系统具有较大经济负担，因此加强心血管风险筛查、监测和多学科管理具有现实价值。
七、Strengths and limitations
研究优势在于样本量较大，纳入超过1,000例患者，是澳大利亚该领域规模最大的真实世界队列之一，并具备较详细的临床数据。局限性则包括回顾性研究对电子病历记录准确性的依赖、部分死亡原因与住院时间信息缺失、缺少未接受ICI治疗的匹配癌症对照队列，以及将多种心血管住院合并为复合结局可能降低病因层面的解释性。研究人员已通过时依Cox模型与1年界标分析尽量减少生存时间偏倚，但仍承认住院时间缺失可能引入选择偏倚。
结论部分可译为：在澳大利亚某区域卫生辖区内接受免疫检查点抑制剂治疗的1,000余例患者中，基线心血管疾病及心血管危险因素与后续心血管住院和全因死亡密切相关。既往缺血性心脏病（IHD）、心力衰竭（HF）和/或心肌病，以及心律失常，可使ICI治疗期间心血管住院风险最高增加至4倍以上。在纳入住院时间因素的时依分析和界标分析中，心血管住院与其后显著更高的死亡风险相关（时依调整HR 3.29；1年界标调整HR 2.36）。因此，对于接受ICI治疗的癌症患者，应在治疗前、治疗中及治疗后生存期持续重视既存心血管危险因素和CVD的监测与管理，以期减轻心血管住院和全因死亡负担。
