《The Saudi Dental Journal》：Novel curcumin formulations for the therapy of oral cancer: a comprehensive review of mechanisms, delivery systems, and translational prospects
编辑推荐：
口腔癌尤其是口腔鳞状细胞癌（OSCC）是全球范围内重大公共卫生挑战，具有高发病率与死亡率特征。当前治疗方案常受限于毒性反应与耐药性问题。姜黄素（curcumin）作为姜黄提取的天然多酚类化合物，凭借其抗炎、抗氧化及广谱抗癌活性展现出显著治疗潜力。然而，其临床应
口腔癌尤其是口腔鳞状细胞癌（OSCC）是全球范围内重大公共卫生挑战，具有高发病率与死亡率特征。当前治疗方案常受限于毒性反应与耐药性问题。姜黄素（curcumin）作为姜黄提取的天然多酚类化合物，凭借其抗炎、抗氧化及广谱抗癌活性展现出显著治疗潜力。然而，其临床应用受限于水溶性差、代谢迅速及生物利用度低等缺陷。本综述系统探讨针对口腔癌治疗开发的新型姜黄素制剂，重点分析纳米载体、脂质体、尼奥osome（niosome）及杂化技术等先进递送系统对生物利用度的提升作用与靶向递送能力，同时评述合成姜黄素类似物在稳定性与药效增强方面的优势。研究表明，上述创新策略通过促凋亡、抗增殖及抗血管生成机制发挥协同抗肿瘤效应，并与常规疗法联用呈现增效作用。本文整合现有关于姜黄素先进制剂的作用机制与疗效证据，为其作为安全有效的口腔肿瘤治疗策略提供理论依据与转化展望。
1 引言
口腔鳞状细胞癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，占全部口腔癌的90%以上，起源于口腔黏膜鳞状上皮。全球每年新发病例超过35万例，近数十年患者预后改善有限，年轻群体发病率呈上升趋势。该疾病五年生存率低于50%，手术、放疗及化疗等传统手段常导致严重并发症并显著降低患者生存质量。烟草与酒精作为主要可干预危险因素，约占全部发病原因的80%。姜黄素是从姜黄（Curcuma longa）根茎中提取的多酚类化合物，具有抗炎、抗菌、抗癌及抗氧化等多重药理活性。在正常细胞中，其通过中和自由基及上调谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶，以及血红素氧合酶-1（HO-1）和核因子E2相关因子2（Nrf2）等蛋白标志物发挥致癌抑制作用；而在肿瘤细胞中，姜黄素则通过诱导DNA损伤、升高活性氧（ROS）水平及增敏耐药细胞转化为促氧化剂，从而在癌症预防与治疗中发挥双重调控作用。临床研究证实，姜黄素漱口水在牙龈炎治疗中疗效与氯己定相当，且在减轻放疗相关口腔黏膜炎严重程度与疼痛方面效果显著。尽管临床前研究充分证实姜黄素的抗肿瘤潜力，但其水溶性低、生理条件下不稳定、口服生物利用度差及代谢过快等问题严重制约临床应用。药代动力学研究显示，即使高剂量口服也难以达到有效血药浓度。为突破此瓶颈，研究者开发了多种新型递送系统，例如姜黄素纳米颗粒较游离姜黄素表现出更强的抗菌生物膜活性，且在蓝光激活下效果进一步提升，同时对人牙周膜成纤维细胞无细胞毒性，为口腔疾病治疗提供了新思路。
2 材料与方法
本综述旨在系统总结姜黄素及其先进制剂在口腔癌治疗中的研究证据。文献检索覆盖PubMed、Scopus及Web of Science数据库，检索时限为2000年至2026年，检索词涵盖“姜黄素”“口腔癌”“口腔鳞状细胞癌”“纳米颗粒”“脂质体”“尼奥osome”“固体脂质纳米粒”“微乳”“药物递送系统”“靶向递送”“联合治疗”“姜黄素类似物”“凋亡”“自噬”“化疗增敏”及“生物利用度”。纳入标准为研究姜黄素在口腔癌中的抗癌机制、递送系统、药理效应及临床应用的相关文献，包括体外、体内及临床研究，重点关注新型制剂的研究进展。排除与口腔癌无关或方法学信息不足的文献。
3 姜黄素：具有多重生物学效应的天然多功能化合物
姜黄素是姜黄根茎中的主要姜黄素类成分，化学式为C21H20O6，分子量为368.37 g/mol，其结构包含两个邻甲氧基酚芳香环，通过含α,β-不饱和β-二酮结构的七碳链连接，呈平面构型，兼具疏水性与弱酸性，在中性和酸性环境中以酮式为主，碱性条件下以烯醇式存在。除姜黄素外，姜黄中还含有脱甲氧基姜黄素（DMC，17%）、双脱甲氧基姜黄素（BDMC，3%）及环姜黄素（3%）。姜黄素可通过调控多类分子靶点及信号通路发挥多重生物学效应，包括转录因子（如NF-κB、AP-1、STAT3）、酶类（如COX-2、LOX、MMPs）、细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）及生长因子（如VEGF、PDGF）。其抗炎作用主要源于抑制NF-κB活化及减少促炎因子生成；抗氧化活性则通过清除自由基、螯合金属离子及增强SOD、CAT、GPx等内源性抗氧化酶活性实现，在减轻口腔疾病组织损伤中发挥保护作用。此外，姜黄素通过抑制生物膜形成、破坏微生物细胞膜及干扰微生物酶功能，表现出抗菌、抗真菌及抗病毒活性，在牙周炎、口腔念珠菌病及龋齿防治中具有应用价值。在抗肿瘤方面，姜黄素可诱导细胞周期阻滞，下调Bcl-2等抗凋亡蛋白，激活Caspase家族蛋白酶以促进程序性细胞死亡，并通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）及基质金属蛋白酶（MMPs）阻断血管生成与转移。除上述作用外，姜黄素还具有心脏保护、神经保护及肝脏保护等多器官保护效应，并在非小细胞肺癌、膀胱癌及宫颈癌等多种恶性肿瘤治疗中显示出潜力。然而，其临床转化仍受限于生物利用度低、代谢快及水溶性差等药代动力学缺陷，推动新型制剂研发成为研究热点。
4 姜黄素在口腔癌治疗中的作用：近期研究进展
口腔癌是全球第六大常见恶性肿瘤，年轻及中年男性群体中发病率持续上升，患者预后仍不理想，亟需开发新型治疗策略。近年天然产物在肿瘤治疗领域备受关注，其中姜黄素因抗增殖、抗炎及抗氧化特性成为研究焦点。最新研究显示，姜黄素对HPV阳性与HPV阴性口腔癌干细胞（CSCs）具有差异性抑制作用，可显著抑制HPV阳性CSCs的增殖、口腔球形成及miRNA-21表达，提示其作为化疗增敏剂的潜力。机制研究表明，姜黄素通过抑制AP-1、NF-κB等转录因子活性，选择性抑制HPV16/E6癌基因转录，为高危HPV感染相关口腔癌治疗提供依据。姜黄素与二甲双胍联用在小鼠模型中可有效抑制CSC驱动的口腔癌变，减小肿瘤体积并延长生存期，其作用与下调CSC标志物、抑制细胞迁移及自我更新能力相关。在OECM-1口腔癌细胞研究中，姜黄素与虫草素均通过ROS介导的细胞毒性发挥作用，其中虫草素以细胞静止效应为主，姜黄素则诱导细胞皱缩、抑制运动及细胞分裂，二者联用呈现协同效应。此外，姜黄素可降低口腔鳞状细胞癌患者外周血单个核细胞（PBMCs）中PD-1与PD-L1的表达，改善肿瘤免疫抑制微环境。与紫杉醇相比，姜黄素对舌鳞状细胞癌细胞具有更高凋亡诱导特异性，且对正常牙龈成纤维细胞毒性更低。姜黄素与PARP抑制剂（如talazoparib、olaparib及veliparib）联用可通过增加DNA损伤、促进PARP捕获及调控碱基切除修复（BER）通路增强凋亡效应，同时抑制NECTIN-4介导的血管生成。在分子机制层面，姜黄素通过阻断c-Met信号通路抑制上皮-间质转化（EMT），下调MMP-2、MMP-9表达并调控Snail、Twist等EMT相关转录因子；其诱导的自噬效应可降低口腔癌细胞存活率，并通过抑制Notch-1及NF-κB信号通路减少细胞增殖与侵袭；此外，姜黄素还可上调胰岛素样生长因子结合蛋白-5（IGFBP-5）及C/EBPα表达，进一步抑制头颈部肿瘤发生。2026年研究证实，Jurkat细胞来源的小细胞外囊泡（sEVs）负载姜黄素后可显著抑制OSCC细胞迁移、侵袭及代谢活性，在4-硝基喹啉-1-氧化物诱导的免疫健全小鼠模型中降低肿瘤负荷并阻止体重下降，为sEV纳米药物研发提供概念验证。铜离子补充可增强姜黄素诱导的氧化应激与凋亡效应，克服口腔癌细胞对姜黄素的耐药性。临床研究显示，姜黄素联合绿茶提取物在口腔潜在恶性疾患患者中可显著缩小病变范围并下调癌症进展相关分子标志物，为口腔癌化学预防提供新策略。
5 口腔癌治疗中姜黄素新型递送系统
口腔鳞状细胞癌起源于口腔黏膜，占口腔恶性肿瘤的90%，预后较差。尽管治疗手段不断进步，现有方案仍难以满足临床需求，天然产物因其安全性与经济性成为研发重点，姜黄素因显著抗肿瘤活性备受关注。但游离姜黄素存在水溶性低（25℃时溶解度约3.216 μg·mL-1）、口服吸收差、肝脏首过效应强（快速代谢为葡萄糖醛酸结合物与硫酸结合物并排泄）及化学稳定性不足等问题，导致生物利用度极低。为克服上述缺陷，多种新型递送系统被开发。微载体系统（包括微球、微囊及微乳）作为早期改良策略，可提高姜黄素稳定性与水相分散性，其中微乳体系能增强黏膜穿透能力，但其载药量、释药可控性及靶向性弱于纳米载体，属于递送技术发展的过渡阶段。纳米颗粒（粒径1~100 nm）凭借独特理化与生物学特性，可显著改善姜黄素的细胞摄取与水溶性，延长半衰期并优化药代动力学。研究显示，壳聚糖包被的姜黄素纳米粒可显著降低SCC-9人口腔癌细胞活力并诱导凋亡；聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒负载姜黄素后能下调Bcl-2、上调ROS及Caspase-3/9、Bax表达，逆转CAL27顺铂耐药细胞的耐药性；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）稳定的纳米姜黄素对口腔癌细胞的杀伤选择性是正常细胞的3倍，兼具诊疗一体化潜力。联合递送系统研究证实，5-氟尿嘧啶（5-FU）与姜黄素纳米乳可通过调控Bax、Bcl2、p51及p53蛋白表达诱导凋亡；γ-聚谷氨酸包被的吉非替尼（Gef）与姜黄素纳米粒较游离药物具有更强的体内外抗肿瘤活性；纳米姜黄素与西妥昔单抗联用对KB口腔癌细胞表现出协同杀伤效应，且序贯给药策略可进一步增强疗效。但需注意，现有纳米递送研究多为体外实验，临床相关性尚不明确，且不同制剂在粒径、表面电荷、包封率及释药动力学等方面存在差异，其长期安全性、体内分布及潜在毒性仍需深入评价。尼奥osome是由非离子表面活性剂构成的双层囊泡结构，可改善药物稳定性与药代动力学。研究证实，16 μg剂量的姜黄素尼奥osome可有效抑制人口腔癌细胞增殖及大鼠重度异常增生进展；顺铂与姜黄素共载尼奥osome可实现48小时内分别释放48%与51%的药物，对OECM-1细胞表现出协同杀伤作用。脂质体作为研究最广泛的姜黄素载体，通过内部水相包封药物提升生物利用度。采用含70%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂制备的脂质体口服后在大鼠体内表现出更高的姜黄素吸收速率与血浆浓度；不同制备方法获得的脂质体性能差异显著：多层脂质体（MLVs）包封率高但24小时仅释放20%药物，适合长效缓释；乙醇注入法制备的小单室脂质体（SUVs）释放率达80%，且因粒径小、渗透性好，对SCC9细胞的IC50仅为2.5 μM，显著优于游离姜黄素。壳聚糖等生物相容性聚合物修饰可进一步优化脂质体的肠道吸收效率。近期研究显示，姜黄素脂质体纳米粒较游离姜黄素使口腔癌细胞活力额外降低20%~30%，48小时缓释特性显著；顺铂或卡铂与姜黄素共载脂质体在CAL27细胞中表现出持续释药特征（52小时分别释放22%与28%），HSC-3细胞实验中35小时释放率分别为21%与27%，在延长治疗窗的同时降低全身毒性。尽管上述递送系统取得显著进展，其临床转化仍需关注安全性问题：载体的粒径、表面电荷及组成成分可能影响体内分布与毒性，现有研究虽显示良好生物相容性，但长期安全性数据匮乏，且缺乏统一的临床评价标准。不同递送平台各具优势：纳米颗粒靶向性强，脂质体生物相容性佳，尼奥osome适合联合给药，微载体成本低廉，需通过标准化比较研究筛选最优临床转化方案。
6 姜黄素类似物与衍生物：在OSCC中的作用机制及治疗潜力
为解决姜黄素生物利用度低的问题，研究人员通过引入电负性基团、构建结构不对称性及合成杂环衍生物等策略，开发出多种具有优化药代动力学与药效学特征的姜黄素类似物与衍生物。L48H37作为合成类似物，可通过抑制MMP-9表达及干扰TPA介导的JNK信号通路，降低鼻咽癌细胞的侵袭与迁移能力，且细胞毒性较低。MTH-3可上调Caspase-3、Caspase-9、Bax及BAD表达，下调EGFR及AKT/mTOR磷酸化水平，通过TFEB调控诱导顺铂耐药口腔癌细胞自噬并激活内源性凋亡通路。HO-3867通过抑制JAK/STAT3通路、促进突变p53向野生型转化及激活JNK1/2通路，诱导SCC-9及HSC-3细胞内外源性凋亡，表现为Caspase-3、-8、-9及PARP切割水平升高。EF24通过抑制MAPK/ERK通路，上调细胞色素C、Caspase-3及Caspase-9表达，其细胞毒性显著优于顺铂。GO-YO78与FLLL32通过上调SMAC/DIABLO及HO-1诱导细胞凋亡，其中HO-1高表达与头颈部肿瘤患者较好预后相关；FLLL32通过p38通路增强HO-1表达，诱导OSCC细胞G2/M期阻滞与凋亡，细胞毒性优于母体化合物。CLEFMA在SCC-9细胞中通过p38/HO-1通路上调Caspase-3、-8、-9及磷酸化p38表达，口服给药27天可显著缩小免疫缺陷小鼠移植瘤体积并降低增殖标志物Ki-67表达。AC17是通过修饰姜黄素苯环与亚甲基合成的新型类似物，其负载于透明质酸可溶性微针（AC17@HAMN）后，通过激活FOXO3通路诱导细胞周期阻滞与增殖抑制，微针优异的透皮性能实现肿瘤局部高效递药，且生物安全性良好，具备临床转化潜力。四氢姜黄素（THC）植物体（phytosome）制剂较游离THC及顺铂表现出更强的SCC-4细胞增殖抑制、克隆形成抑制及迁移阻滞作用，可增加S期细胞比例与凋亡率，上调促凋亡标志物并降低氧化应激水平，为口腔癌治疗提供新选择。
7 临床证据与转化挑战
尽管临床前研究充分证实姜黄素及其新型制剂的抗肿瘤潜力，但其在口腔癌领域的临床证据仍十分有限。现有人体研究多聚焦于口腔健康维护、化学预防及治疗相关并发症管理，例如姜黄素漱口水在减轻牙龈炎症与放化疗相关口腔黏膜炎中的应用。初步研究显示，姜黄素联合其他天然化合物在口腔潜在恶性疾患的化学预防中具有一定疗效，但受限于样本量小、随访时间短及缺乏大规模随机对照试验，尚无法得出确切结论。未来临床研究需重点关注制剂优化、给药方案制定、药代动力学评价及长期安全性监测，以推动姜黄素制剂的临床转化。
8 未来方向
姜黄素治疗策略的临床转化仍需克服多项挑战。后续研究应致力于建立理化性质稳定、批间差异小的标准化制剂，明确最佳给药方案与药代动力学特征。通过比较不同递送平台的疗效、稳定性、安全性与患者依从性，筛选出最优载体系统。开展大规模临床试验验证姜黄素制剂在口腔癌患者中的真实获益至关重要。此外，将姜黄素递送系统与化疗、放疗及免疫治疗等传统手段联用，结合个体化医疗、靶向递送及仿生纳米载体等前沿技术，有望进一步提升其在口腔肿瘤治疗中的应用价值。
9 结论
姜黄素凭借抗炎、抗增殖及促凋亡等多重效应，在口腔癌治疗中展现出巨大潜力。脂质体、纳米颗粒等先进递送系统的开发，有效克服了姜黄素生物利用度低的固有缺陷，实现了药物的靶向递送与疗效提升。临床前研究证实上述制剂具有显著抗肿瘤活性、改善的生物利用度及高效的递药能力，但临床证据仍显不足，亟需进一步研究验证其有效性与安全性。未来研究需聚焦于大规模临床试验的开展及新型递送系统的临床转化，以推动姜黄素从基础研究走向临床应用，为口腔肿瘤患者提供安全有效的治疗新选择。
