《Intensive Care Medicine Experimental》：Timing of hypothermic temperature control does not affect neurological outcomes after cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis
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院外心脏骤停（OHCA）与良好的神经功能恢复率较低有关，估计约为8%。研究人员假设通过低温温度控制（HTC）降低脑代谢率可改善这一结局。鉴于心脏骤停后温度控制的重要性，研究人员调查了在院前环境中启动早期低温温度控制是否能进一步增强神经功能恢复。研究人员于202
院外心脏骤停（OHCA）与良好的神经功能恢复率较低有关，估计约为8%。研究人员假设通过低温温度控制（HTC）降低脑代谢率可改善这一结局。鉴于心脏骤停后温度控制的重要性，研究人员调查了在院前环境中启动早期低温温度控制是否能进一步增强神经功能恢复。研究人员于2024年11月3日（更新至2026年3月30日）在PubMed、Embase和Cochrane Central进行了预先注册的系统检索（PROSPERO：CRD42024601051），以识别比较院前与院内启动低温温度控制对院外心脏骤停患者影响的随机对照试验（RCT）。数据提取和合成遵循Cochrane手册，使用RoB 2工具评估偏倚风险，采用随机效应模型进行荟萃分析。共筛选7117篇文章，最终纳入7项研究，包括3288例患者。干预组达到目标温度33°C的时间显著更早（平均差（MD）：-97.27分钟；95%置信区间（CI）：-139.46至-55.08；p=0.010）。干预组良好神经功能结局的比值无显著差异（比值比（OR）：0.98；95% CI：0.80–1.22；p=0.855）。干预组心脏骤停复发率显著高于对照组（OR：1.33；95% CI：1.20–1.47；p=0.009），肺水肿的比值也显著更高（OR：1.66；95% CI：1.24–2.23；p=0.001）。结果表明，尽管达到目标温度显著更早，但与院内启动相比，院前启动低温温度控制并未改善良好的神经功能恢复。此外，早期启动还显著增加了心脏骤停复发和肺水肿的风险。因此，这些发现不支持在院外心脏骤停中实施院前低温温度控制，尽管关于经鼻蒸发冷却等液体节约方法的研究证据仍然有限。
**引言**
心脏骤停（CA）是一个全球性的主要公共卫生问题，在美国和欧洲每年影响超过60万人，包括院外心脏骤停（OHCA）和院内心脏骤停（IHCA）。尽管心肺复苏（CPR）和复苏后护理取得进展，但生存率仍然较低，且神经功能障碍常见。在由急救医疗服务（EMS）治疗的非创伤性OHCA患者中，神经功能完好的生存率仅约8%。发病的主要原因是缺氧缺血性脑损伤（HIBI），其由骤停期间的原发性缺血和再灌注后的继发性损伤共同引起。低温温度控制（HTC）是目前研究最广泛的干预措施之一，得到大量文献支持，并由欧洲复苏委员会和欧洲重症监护医学学会（ERC-ESICM）、美国心脏协会（AHA）以及国际复苏联络委员会（ILCOR）共同推荐，用于减轻CA后继发性脑损伤。其神经保护作用归因于降低脑代谢率、兴奋性毒性、炎症和血脑屏障破坏，这些过程均具有温度依赖性。21世纪初的两项里程碑式试验——心脏骤停后低温（HACA）研究和Bernard等人的研究——显示低温温度控制（32–34°C持续12–24小时）改善了可电击心律的昏迷OHCA患者的神经功能结局，从而促进了广泛采用。然而，后续试验（包括TTM1和TTM2）并未发现低温（33°C）与正常体温（36–37.5°C）之间具有显著差异。在TTM2中，约80%的患者接受了旁观者CPR，远高于典型临床比率（35–40%），这可能缩短了“无血流”时间并限制了低温温度控制的有效性。在评估院外心脏骤停后神经功能结局时，近期一项荟萃分析确定了HTC评分——源自接受低温温度控制管理的患者——在6个月随访时是最准确的预后工具。时机可能是HTC疗效的关键。临床前和观察性研究表明，更早启动可能更好地保护大脑，可能同时解决原发性和继发性损伤。这重新激发了人们对院前HTC的兴趣，特别是骤停期间或ROSC后立即降温。先前的荟萃分析未发现显著益处，尽管其对降温方法的关注有限。连续胸外按压试验的一项事后分析将更短的HTC启动时间与改善的结局联系起来，强化了早期启动的引人注目的假设。考虑到证据的演变和异质性，本荟萃分析旨在评估早期与晚期启动低温温度控制对OHCA患者神经功能结局、生存和安全性的影响。研究人员进一步检查了降温方法和患者亚组的影响，并讨论了先前研究的局限性、正在进行的试验及未来方向。
**方法**
本系统评价和荟萃分析按照PRISMA 2020指南进行，并遵循Cochrane干预措施系统评价手册的方法学建议。研究方案已在PROSPERO注册（注册号：CRD42024601051）。PRISMA清单见补充材料表S1。信息来源于2024年11月3日通过MEDLINE（via PubMed）、Cochrane对照试验中央注册库（Central）和Embase数据库进行的全面文献检索。2025年1月15日进行了前后向引文检索。随后于2026年3月30日更新文献检索，扫描同一三个数据库中自2024年11月4日起发表的出版物。识别出的文章经过相同选择过程，未发现或纳入新研究。更新检索的PRISMA流程图见补充材料图S1。检索策略包括三个领域：（1）干预措施，（2）患者人群，（3）研究设计，仅限于随机对照试验（RCT）。PubMed中使用的主要检索词为：“hypothermia” OR “cooling” OR (“targeted” AND “temperature” AND “management”) OR (“temperature” AND “control”) AND (((“cardiopulmonary” OR “cardio-pulmonary”) AND (“arrest” OR “resuscitation”)) OR resuscitat* OR (“cardiac” AND “arrest”) OR “ALS” OR (“advanced” AND “life” AND “support”) OR (“return” AND “spontaneous” AND “circulation”) OR “ROSC”) AND (random* OR blind* OR controlled clinical trial[pt] OR randomized controlled trial[pt])。各数据库的附加检索关键词见补充材料表S2。除按研究类型筛选外，未对语言或其他参数进行限制。纳入标准为在同行评审科学期刊上发表的随机对照试验，研究对象为经历院外心脏骤停（OHCA）的患者。PICO框架如下：研究人群包括经历OHCA、由EMS复苏并随后转运至医院的成年男女患者。心脏骤停的病因和初始心律呈异质性，但创伤性原因除外，患者入组时处于昏迷状态并接受机械通气。干预措施为在院前环境中启动HTC并在入院后继续，对照组为仅在院内启动HTC。主要结局为出院时良好的神经功能状态。次要结局包括：出院存活率、90天死亡率、心脏骤停复发、入院体温、达到目标温度的时间以及不良事件（如心律失常、肺水肿、酸中毒、ROSC后血管升压药需求和出血）。排除标准包括儿科人群（12岁以下）、创伤患者、院前HTC在入院后停止的研究、非同行评审研究和无全文的研究。使用Endnote引文管理软件进行文献筛选。两名独立评审团队（KCK与SY合作，以及GN独立）在去除重复后筛选标题和摘要，然后评估全文以确定符合条件。然后比较两个独立的研究纳入列表，以确保方法学严谨性。标题和摘要选择的Cohen's kappa值为0.81，全文选择为0.86。任何阶段的分歧通过第三位独立评审员（DL）讨论解决。文献检索更新由第一作者完成。数据由两名独立研究者（KCK和GN）提取到标准化数据表中，该表由第一作者为此项目专门定制。提取的数据表由第一作者交叉验证，以识别和纠正差异。提取变量包括：第一作者、发表年份、研究地点、研究时间区间、研究人群、人口学特征和初始心律。干预细节包括：患者数量、降温启动时间、降温方法、目标温度以及从虚脱到高级生命支持（ALS）团队到达的时间（干预组和对照组）。作者还在单独的Excel表中提取了计算上述次要结局和不良事件差异所需的变量。主要结局定义为出院时良好的神经功能状态，即能够独立生活，明确报告为脑功能分级（CPC）1级或2级。未使用CPC的研究采用与独立生活相当的标准，以便在“良好神经功能结局”术语下进行一致汇总。一些研究将良好神经功能结局定义为患者出院回家或符合康复条件。Nordberg等人的研究报告了90天时的神经功能结局，研究人员认为其与出院时评估具有可比性，因此可合并分析。两名作者（KCK和GN）使用RoB-2工具独立评估随机试验的偏倚风险，分歧由第三位独立评审员（DL）解决。研究人员使用GRADE方法评估证据的确定性。对于预设结局进行荟萃分析。使用MetaBoostR软件（基于R的模块化自动荟萃分析框架）进行常规荟萃分析。对于二分类结局，计算比值比（OR）及其95%置信区间（CI）；对于连续结局，计算平均差（MD）及其95% CI。采用随机效应模型。使用森林图直观展示个体和合并研究结局。由于可用研究数量较少，无法通过漏斗图目视检查或Egger检验评估发表偏倚。符合框架但未适当呈现数据的研究仅纳入定性合成。异质性通过I2统计量和卡方检验评估，p<0.1视为显著异质性。所有其他分析的统计显著性设定为p<0.05。对主要结局（良好神经功能状态）按初始心律、EMS虚脱后反应时间（<10分钟 vs. ≥10分钟）、降温方法及降温启动时机（骤停期间 vs. 自主循环恢复后）进行亚组分析。对生存结局也按初始心律进行亚组分析。
**结果**
检索共识别7117项研究。去除重复后，基于标题和摘要筛选4962篇文章。最终，在评估的113篇全文研究中，7篇全文文章符合纳入标准（如图1所示）。纳入研究的基线特征详见表1，扩展数据表见补充材料表S3。在达到目标温度时间方面，观察到显著差异。入院时接受院前降温的患者体温显著低于仅接受院内温度控制的患者（MD: -0.76°C; 95% CI: -0.87至-0.66; p<0.001）。此外，无论采用何种降温方法，这些患者达到目标温度33°C的时间显著更早，约提前1.5小时（MD: -97.27分钟; 95% CI: -139.46至-55.08分钟; p=0.010）（图2）。主要结局方面，接受早期院前温度控制的患者与院内启动降温的患者之间，神经功能结局无显著差异（OR: 0.98; 95% CI: 0.80–1.22; p=0.855）（图3）。基于预设因素的亚组分析一致显示，无论可电击心律（VF）与非可电击心律（OR: 1.06, 95% CI: 0.54–2.08, p=0.785 vs. OR: 1.06, 95% CI: 0.02–51.36, p=0.883）、虚脱后10分钟内与超过10分钟接受专业ALS（OR: 1.04, 95% CI: 0.60–1.79, p=0.867 vs. OR: 1.32, 95% CI: 0.65–2.66, p=0.297）、不同温度控制模式（静脉冷液体[OR: 0.90, 95% CI: 0.72–1.14, p=0.299]或经鼻方法[OR: 1.30, 95% CI: 0.93–1.80, p=0.064]）以及骤停期间（OR: 1.11, 95% CI: 0.78–1.58, p=0.400）或ROSC后（OR: 0.86, 95% CI: 0.55–1.34, p=0.288）启动院前HTC，均无神经功能获益（亚组森林图见补充材料图S1-S8）。次要结局方面，院前启动降温的患者出院存活率并不高于对照组（OR: 0.98, 95% CI: 0.83–1.17; p=0.839），可电击和非可电击初始心律亚组中亦呈现相同趋势（OR: 0.94, 95% CI: 0.69–1.28; p=0.595和OR: 1.27, 95% CI: 0.39–4.08; p=0.474）。由于数据不足，未计算90天死亡率和pH水平变化。安全性结局方面，无论降温方法如何，院前队列患者心脏骤停复发（RA）的比值显著增加（OR: 1.33; 95% CI: 1.20–1.47; p=0.001）。此外，分析显示，当降温方案涉及大量静脉液体时，早期降温组患者发生肺水肿的比值显著更高（OR: 1.66; 95% CI: 1.24–2.23; p=0.009）。按降温方法进行的亚组分析显示，静脉降温组中RA显著增加（OR: 1.31; 95% CI: 1.06–1.61; p=0.030），而经鼻组仅显示非显著差异（OR: 1.41; 95% CI: 0.77–2.57; p=0.088）。其他安全性结局如血管升压药需求（OR: 0.95; 95% CI: 0.50–1.80; p=0.755）、大出血（OR: 1.58; 95% CI: 0.78–3.20; p=0.107）和心律失常（OR: 0.91; 95% CI: 0.40–1.39; p=0.456）在干预组和对照组之间无显著差异。偏倚风险评估结果呈现在森林图中，多数结局为低风险，但某些次要结局存在特定担忧。根据GRADE框架，总体上各结局的证据确定性为中等至高等。神经功能结局、生存、入院体温和达到目标温度时间的证据确定性为高，而肺水肿、RA和血管升压药需求因结局报告不完整、评估时机异质性或定义不一致而被降级为中等确定性。
**讨论**
本荟萃分析检验了早期启动低温温度控制是否比延迟启动改善神经功能结局。研究表明，尽管早期启动HTC显著加速达到目标温度33°C，但这一更早启动并未转化为OHCA患者神经功能结局的改善。值得注意的是，院前降温与更高的RA和肺水肿风险相关，引发了对其在院前环境中使用的重大安全担忧。这些发现与最新的2025年ERC-ESICM复苏后护理指南一致，进一步强化了反对使用大量静脉液体进行院前降温的建议。虽然该指南引用了一项RCT提示该方法的潜在危害，但本荟萃分析提供了新颖的、更高级别的证据，增强了该结论的确定性。缺氧缺血性脑损伤是ROSC后发病的主要原因，由初始损伤和持续数小时至数天的继发性机制驱动。这些过程高度温度敏感；即使短暂的ROSC后高热（>37.7°C）也会恶化结局。一项回顾心脏骤停后综合征的单中心研究强调了低温温度控制的重要性，描述了其生理效应和改善结局的局限性。在本荟萃分析中，院前启动的HTC导致入院时核心温度显著降低，并显著更快地达到目标温度——节省约1.5小时。尽管降温程序在临床有效性上表现明显，但主要结局（良好神经功能恢复）未见统计学显著获益。此外，多个预设亚组中神经功能获益的缺失一致，强化了早期诱导HTC并不比延迟院内启动具有神经优势的结论。近期发表的一项荟萃分析纳入了包括OHCA和IHCA在内的更异质性人群，假设在ROSC后30分钟内（即活性氧（ROS）产生高峰期）达到目标温度将改善具有良好神经功能结局的生存率。作者提出，未能在该治疗窗口内达到目标温度可能导致了观察到的神经功能结局改善不足。本研究的发现挑战了“更早更好”的直观假设。尽管临床前模型和小规模研究提示早期启动降温可能减轻脑缺血再灌注损伤，但临床现实似乎更为复杂。可能解释获益缺失的若干因素包括：系统性低温仅是影响神经功能恢复的多个变量之一，其效应可能不足以克服心脏骤停期间已造成的损伤；CPR质量与时机、再灌注策略和复苏后护理可能比此处观察到的降温时间边际差异对结局产生更大影响。重要的是，本研究结果揭示了与院前HTC相关的显著安全担忧，尤其是在使用大量冷静脉液体时。接受早期降温的患者RA发生率显著更高。此外，静脉降温亚组中肺水肿发生更频繁，强调了基于液体降温方法的血液动力学和肺部风险。这些不良事件可能源于液体超负荷、影响前负荷和后负荷的血液动力学变化，以及降温引起的外周血管收缩，从而在骤停后即刻损害心脏功能。按降温方法进行的亚组分析进一步支持了这一担忧。尽管静脉和经鼻温度控制未直接比较，但分析显示经鼻方法可能不构成此类危险。静脉液体降温与更高的RA率显著相关，而经鼻降温对该结局的影响无统计学意义，尽管解释受限于研究数量少（n=2）。与静脉冷液体不同，经鼻装置通过冷氧气提供非侵入性降温，无液体负荷。这一区别在临床上是相关的，因为过量液体给药可能导致血液动力学不稳定和肺部并发症。尽管本荟萃分析汇总的RCT数据未发现静脉和经鼻降温方法在神经功能结局上存在显著差异，但值得注意的是，一项个体参与者数据荟萃分析报告了在初始心室颤动患者中经鼻降温可改善神经功能恢复。这与Castrén等人的发现一致，他们观察到在虚脱后10分钟内接受专业CPR和经鼻蒸发降温的患者，其神经功能结局显著优于仅接受院内HTC的患者。这些发现提示，液体节约方法（如经鼻降温）可能在院前环境中提供潜在的临床获益且不良事件较少。然而，由于方法学的异质性和有限的比较数据，需要进一步研究来确定液体节约降温策略的相对安全性和有效性，同时关注早期治疗窗口的重要性。值得注意的是，一项正在进行的随机试验正在研究在初始可电击心律的OHCA患者中使用经鼻蒸发装置进行院前超快速HTC。
**优势与局限性**
本荟萃分析具有多项优势，包括遵循预先注册的严格方案、大样本合并量、不同的亚组和安全性分析，以及使用高质量随机研究。但局限性也必须承认。病因、降温方案和方法、EMS系统、转运时间等方面的异质性可能引入了变异，从而稀释了潜在效应。纳入的试验通常报告了主要的院前预后变量，包括旁观者CPR和骤停时间间隔，这些在随机组之间大多平衡。然而，下游复苏后护理的报告一致性较差。血液动力学管理、镇静、神经预后判断和详细的院内温度控制实践要么为方案驱动但未按组报告，要么描述不完整。因此，这些因素无法在亚组或元回归分析中正式探索，并可能导致了残留的临床异质性。此外，某些结局（尤其是经鼻降温情况下）的分析受限于可用研究数量少。关于结局评估时间，Nordberg等人的研究分析了90天时的神经功能结局，而其他纳入研究评估的是出院时结局。
**实践与研究意义**
本研究结果提示，由于肺水肿和RA风险增加且无明确神经获益，应避免院前降温。经鼻降温未与显著更高的不良事件相关，但可用证据有限。需要进一步研究以阐明其安全性和潜在疗效。为确保此类证据转化为更安全有效的患者护理，需要强大的转化医学框架，将研究发现与常规临床实践联系起来。
**结论**
尽管院前早期降温能更快达到目标温度，但它不能改善神经功能结局，并可能增加不良事件风险，尤其是在使用静脉液体方法时。应进一步研究液体节约降温策略，如经鼻降温装置。
**核心信息**
早期启动低温温度控制导致显著更早达到目标温度，但与延迟院内启动相比，未与改善的良好神经功能结局相关。相反，它与RA和肺水肿的比值增加相关。
