对肾神经内分泌肿瘤的病理、基因组及转录组整合分析表明，部分病例中存在神经内分泌转录程序以及相关的胃肠道型上皮

《Endocrine Pathology》：Integrated Pathologic, Genomic, and Transcriptomic Analysis of Renal Neuroendocrine Tumors Reveals Neuroendocrine Transcriptional Programs and Associated Gastrointestinal-Type Epithelium in a Subset of Cases

　　

摘要

肾高分化神经内分泌肿瘤（RenNETs）是一种罕见的原发性肾肿瘤，其组织发生机制尚不明确。为明确RenNETs的分子特征及其与其他部位神经内分泌肿瘤（NETs）的关系，我们对6例RenNETs进行了全外显子DNA测序和转录组分析。在其中一个病例中，还对相邻的非神经内分泌囊性上皮以及区域淋巴结转移进行了单独分析。RenNETs表现出较低至中等的肿瘤突变负荷，以及反复出现的拷贝数改变，包括3号、11号和18号染色体的丢失，以及1号、2号、8号和14号染色体的增加，这些改变与胃肠胰NETs中的报告有部分重叠，但并未出现典型的NET相关驱动基因的变异。RNA测序显示，与神经内分泌分化、肽类加工及胰腺β细胞功能相关的基因显著上调，同时肾系谱标记物则出现丢失，这表明RenNETs具有与其他原发性肾肿瘤不同的神经内分泌转录程序。此外，RenNETs显示出激素相关转录程序的异质性激活，并非遵循特定的EC细胞或L细胞特征。免疫组化检测显示，所有病例中均有强烈的生长抑素受体2A（SSTR2A）膜表达，这一结果支持了目前用于NETs的影像学诊断和治疗方法。值得注意的是，有两例RenNETs与相邻的CDX2阳性、具有肠道分化特征的囊性上皮结构相关。在一个病例中，该囊性上皮、相邻的RenNET以及淋巴结转移中均发现了相同的体细胞突变，这一遗传学证据表明它们具有共同的克隆起源，同时也提示在部分病例中，胃肠道型上皮可能是其潜在的前体病变。并未发现支持畸胎瘤起源的特征，如12p染色体的增加或其他生殖细胞肿瘤元素。总体而言，这些研究结果表明，RenNETs在转录组和表型上与高分化的胃肠胰NETs存在相似的神经内分泌特征，且拷贝数也有部分重叠，这一发现支持这样一种观点：RenNETs可能源自具有胃肠道型分化的、发育位置异常或分化异常的上皮前体细胞，不过这一假设还需要在更大规模的样本群中进行验证。