《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Machine learning prognostication in nasopharyngeal carcinoma: a european multicentre analysis of survival and risk of second malignancy
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摘要 引言 鼻咽癌（NPC）在欧洲罕见，新数据表明白种人患者预后较亚洲人群差，凸显了地区特异性预后工具的需求。基于炎症的生物标志物和人工智能在风险分层及预测生存和第二原发癌（SPCs）方面显示出潜力。材料与方法 研究人员开展了一项回顾性多中心研究，纳入来自
摘要 引言 鼻咽癌（NPC）在欧洲罕见，新数据表明白种人患者预后较亚洲人群差，凸显了地区特异性预后工具的需求。基于炎症的生物标志物和人工智能在风险分层及预测生存和第二原发癌（SPCs）方面显示出潜力。材料与方法 研究人员开展了一项回顾性多中心研究，纳入来自六个欧洲机构的405例NPC患者。收集了人口学、临床病理学和血液学炎症标志物，并开发了机器学习算法以预测5年总生存期（OS）和SPC发生。评估了多种训练-测试分割策略和机器学习（ML）分类器。分别在有和无全身炎症比值的情况下测试模型，以评估其附加预后价值。结果 中位年龄为52岁，91.6%的患者被归类为白种人/欧洲血统，77.3%接受了放化疗。5年OS为66.6%，而12.8%发生了SPC。随机森林分类器在使用完整特征集时在OS预测中达到最佳性能（准确率0.74；AUC 0.66），而SPC预测达到准确率0.80（AUC 0.74）。排除炎症标志物导致所有模型准确率一致下降。特征重要性分析强调炎症比值是OS和SPC的最强预测因子之一。本研究根据TRIPOD+AI报告指南进行报告。结论 本研究首次提出了基于以白种人为主的欧洲多中心队列的鼻咽癌机器学习预后模型。全身炎症标志物适度改善了总生存期预测，并显著增强了第二原发癌风险估计。所得模型透明、成本效益高，并支持在非流行地区通过机器学习进行预后评估的潜在益处。
论文解读：基于机器学习的鼻咽癌预后预测——欧洲多中心生存与第二恶性肿瘤风险分析
**研究背景与问题**
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是一种具有显著地理和种族变异性的恶性肿瘤，高发于中国南方、东南亚及部分非洲和北极地区。其发病机制涉及EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染、遗传易感性和环境暴露（如腌制食品摄入和吸烟）。尽管在欧洲罕见，但新证据表明白种人患者预后较亚洲人群更差，凸显了制定地区特异性预后工具的必要性。此外，全球NPC发病率预计到2040年将显著增加，进一步强化了其在非流行地区的临床相关性。尽管影像学和治疗手段不断进步，复发和远处转移仍是主要挑战，且相同TNM分期患者间预后异质性显著。炎症是癌症公认的标志，影响肿瘤起始、进展、血管生成和免疫逃逸。基于常规血液检测的循环炎症指数，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、血小板-淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、淋巴细胞-单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR）、全身免疫-炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）和全身炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI），反映了宿主免疫功能和促炎性肿瘤微环境之间的平衡。这些易测量、成本效益高的生物标志物已在包括NPC在内的多种恶性肿瘤中显示出预后价值。同时，人工智能（artificial intelligence, AI），特别是机器学习（machine learning, ML），已成为能够对肿瘤数据集中的复杂非线性关系进行建模的强大工具，并在NPC预后预测中展现出前景。随着治疗结果的改善，生存相关并发症，尤其是第二原发癌（second primary cancers, SPCs），日益受到临床关注。SPCs是头颈部恶性肿瘤（包括NPC）患者晚期死亡的主要原因，但在该亚组中研究较少。尽管调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）改善了局部控制并降低了毒性，但周围组织低剂量暴露增加引发的辐射相关恶性肿瘤风险仍令人担忧。鉴于NPC患者诊断年龄较轻和生存期延长，预测SPC风险模型对于优化长期监测策略至关重要。欧洲NPC发病率低，单个中心无法独立产生足够大的数据集进行稳健建模。本研究旨在应用已建立的机器学习方法，利用多中心欧洲人口学、肿瘤相关、治疗相关和预处理炎症变量，为非流行地区白种人NPC人群开发5年总生存期（overall survival, OS）和SPCs的预后模型。
**研究方法**
研究人员开展了一项回顾性多中心研究，纳入来自六个欧洲机构的405例NPC患者（罗马尼亚克卢日-纳波卡肿瘤研究所、意大利特雷维索大学和布雷西亚大学、西班牙多诺斯蒂亚-圣塞巴斯蒂安大学、英国剑桥大学和盖伊与圣托马斯医院）。收集了人口学特征、吸烟史、病史、预处理血液学检测结果、肿瘤分期、组织学与免疫组化、EBV DNA检测、TNM分级、治疗方案、治疗后并发症、5年OS和随访期间第二恶性肿瘤的发生。纳入标准包括：组织学确诊NPC、WHO分型（I、II、III型）、至少5年随访、接受IMRT或联合化疗。排除标准包括：合并其他恶性肿瘤、重要脏器功能不全、全身感染、血液学指标或临床随访数据不完整。基于预处理血液检测，计算了SIRI、SII、NLR、PLR、嗜酸性粒细胞-淋巴细胞比值（ELR）、嗜碱性粒细胞-淋巴细胞比值（BLR）和LMR。为定义炎症指数的截断值，收集了各中心治疗非炎症、非肿瘤性疾病的患者实验室参考数据。模型开发中，仅保留所有六中心共有的变量，对分类特征进行标准化映射，缺失或不一致条目以占位符编码，预处理后仍不可靠的变量被排除。临床结局定义为二元目标：5年OS和SPC发生。所有ML实验使用相同的预处理和评估流程。治疗干预标准化为二元变量（是否实施）。数据集按70%训练和30%验证划分，采用三种分割策略：随机、分层和平衡。为评估输入变量间的多重共线性，进行了成对相关性分析。机器学习算法包括决策树（Decision Trees, DT）、随机森林（Random Forest, RF）和支持向量机（Support Vector Machines, SVM）。每个实验使用两种特征集：包含临床变量和血液学生物标志物的完整数据集，以及排除所有血液学特征的精简数据集。模型评估指标包括准确率、精确率、召回率、F1分数和ROC AUC。
**研究结果**
**基线患者信息**
初始共识别503例患者，其中405例具有完整临床和实验室数据，纳入机器学习分析。中位年龄52岁（范围13-78），32%为女性，吸烟者占37.7%，91.6%为白种人/欧洲血统。主要组织学亚型为WHO III型（81.2%），多数患者诊断时已为晚期（T4期32.4%，淋巴结阳性77.2%，远处转移3.7%）。所有患者接受IMRT，77.2%联合化疗。5年OS率为66.6%，15.8%的患者在随访期间发生SPC。SPC部位包括喉、甲状腺、口咽、下咽、肺、食管和血液系统。
**机器学习预测算法**
在预测5年OS的随机分割中，使用所有特征的RF分类器在验证队列中达到最佳性能：准确率0.7459，AUC 0.6621（模型使用200棵决策树，最大深度20，最小分裂样本数10，叶节点最小样本数4）。排除血液炎症标志物后，准确率降至0.6967，AUC 0.6798。对于SPC预测，随机分割下使用所有特征的RF分类器获得最佳性能：验证队列准确率0.8033，AUC 0.7427（模型使用200棵树，最大深度10，最小分裂和叶节点样本数均为2）。排除血液炎症标志物后，准确率降至0.7951，AUC 0.6237。消融研究显示，排除全身炎症标志物后，所有模型准确率一致下降，证实这些生物标志物对正确分类患者的重要性。OS的AUC从0.66微增至0.68，可能反映了模型对高影响解剖变量（如T、N分期）的依赖增强，但整体准确率下降。内部交叉验证（k=3）确认了模型性能的稳定性。
**特征重要性分析**
对于5年OS预测，血液来源的炎症标志物是最具影响力的特征，其次为化疗、组织学亚型、TNM分期、吸烟状况、种族和性别。排除血液炎症标志物后，T分期成为最重要预测因子。对于SPC预测，全特征模型中血液炎症标志物为最重要预测因子，其次为N和T分期、组织学亚型、性别、吸烟状况、化疗、淋巴结切除、放疗方案和种族。排除炎症比值后，N和T分期成为最重要预测因子。
**讨论与结论部分总结**
该研究首次在非流行地区以白种人为主的欧洲多中心NPC队列中应用机器学习方法开发了5年OS和SPC的预后模型。结果提示，纳入血液炎症标志物的模型获得了最佳预测性能，RF和SVM算法在不同数据分割中表现一致。慢性炎症在恶性肿瘤发生和进展中起关键作用。多项研究已证实全身炎症标志物（如SIRI、PLR、LMR、SII、NLR）在NPC中的预后价值。本研究中的炎症标志物与TNM分期变量共同纳入所有模型，表明其有助于提供超越TNM分期本身的增量预后价值。与既往基于亚洲人群的机器学习研究相比，本研究尽管仅依赖临床变量（排除影像组学），但预测性能与之相当，且更易于在常规临床实践中应用。化疗在OS预测中重要性较高，与联合放化疗改善OS的证据一致。本队列5年OS率66.6%令人满意，可能归因于高比例（77.3%）的联合治疗。组织学亚型对生存预测的重要性与此前美国大型综述结果一致，非角化未分化型预后最好，角化型预后最差。吸烟是NPC的已知风险因素，本队列吸烟率较高（37.7%），部分解释了SPC高发生率（15.8%）。SPC部位与烟草相关致癌作用一致。与SEER数据库开发的模型相比，本研究结果具有可比性。据研究人员所知，本研究是首个应用机器学习模型并结合全身炎症标志物预测NPC患者SPC风险的研究。主要优势在于纳入以白种人为主的欧洲队列，提供了非流行地区预后建模的相关见解。局限性包括：回顾性设计、未调整潜在混杂因素（如合并症、BMI）、炎症标志物间的多重共线性、缺乏EBV DNA数据、未进行正式TNM-only模型比较、多中心治疗异质性以及样本量有限。因此，结果应被视为探索性和假设生成性，而非直接适用于临床决策。未来需要更大规模的前瞻性队列、外部验证以及整合分子、影像和遗传学数据以进一步优化模型。
**研究结论**
本研究首次提出了基于以白种人为主的欧洲多中心队列的鼻咽癌机器学习预后模型。全身炎症标志物适度改善了总生存期预测，并显著增强了第二原发癌风险估计。所得模型透明、成本效益高，并支持在非流行地区通过机器学习进行预后评估的潜在益处。
