《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：[18F]FDG PET during immunotherapy: mind the gap between evidence, imaging guidelines, and oncology practice
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目前国际肿瘤学指南对于黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）这两种拥有最丰富临床证据的癌症类型，在免疫治疗背景下2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（[18F]FDG PET）的应用并未提出具体声明。然而，由主要核医学学会联合
目前国际肿瘤学指南对于黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）这两种拥有最丰富临床证据的癌症类型，在免疫治疗背景下2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（[18F]FDG PET）的应用并未提出具体声明。然而，由主要核医学学会联合发布的实践指南推荐在免疫治疗启动前、早期反应评估以及考虑停止治疗的患者中，使用[18F]FDG PET联合计算机断层扫描（CT）。在本论文中，研究人员批判性地回顾了关于比较[18F]FDG PET与CT在接受免疫治疗患者中反应评估的现有文献，旨在确定代谢成像最具前景的领域。在早期反应评估中，当需要准确区分假性进展和真正肿瘤进展时，[18F]FDG PET的价值有限。相反，至少有两种临床场景中，[18F]FDG PET因其高阴性预测值而优于CT，即评估新辅助免疫治疗的反应或治疗停止前的评估。研究人员强调，在临床应用之前必须产生强有力的证据，以确保资源的最佳分配和更好的患者护理。
**引言**
成像模式如计算机断层扫描（CT）和2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（[18F]FDG PET）各有优缺点，应根据临床使用背景仔细权衡。对于大多数实体瘤，CT上的治疗反应采用实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版进行评估，这些标准基于大小，在解释增强变化和评估肿瘤坏死方面存在典型局限性，可能导致在缺乏显著肿瘤缩小时低估治疗反应。另一方面，[18F]FDG PET功能成像通常能更早检测肿瘤复发或反应，但其较高敏感性一般被高假阳性率所抵消。过去几十年，从经典细胞毒性疗法转向针对特定分子通路或阻断癌症诱导免疫抑制的新型抗癌药物，这些新型肿瘤治疗可能根据肿瘤类型和治疗机制深刻影响影像学解读。在最重要的创新中，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗显著提高了多种实体恶性肿瘤患者的生存率，同时也因出现先前未识别的反应模式而对医学影像构成挑战。其中，假性进展现象尤为相关，发生率高达10%，因癌症和ICI类型而异。假性进展的特征是已知肿瘤病灶增大和/或出现先前未检测到的肿瘤病灶，随后在免疫治疗后期消退或消失。这可通过肿瘤被免疫细胞浸润以及存在肿瘤坏死、出血和水肿来解释，代表对治疗的初始反应。在影像上，假性进展可能被误判为真正的肿瘤生长并错误分类为进展性疾病（PD）。
为解释假性进展，针对免疫治疗的改良RECIST（iRECIST）引入了未确认进展性疾病的概念。据此，治疗开始后早期出现的病灶与初始靶病灶和非靶病灶分开评估，PD的定义需要至少4周后的额外影像学确认病灶大小或数量进一步增加。代谢成像[18F]FDG PET也被提议用于接受免疫治疗患者的工作流程，特别是治疗反应评估。
2022年，由欧洲、美国和澳大利亚主要核医学学会联合发布的文件《联合EANM/SNMMI/ANZSNM关于实体瘤患者免疫调节治疗期间[18F]FDG PET/CT成像推荐使用的实践指南/程序标准1.0版》指出，在启动免疫治疗前进行基线[18F]FDG PET扫描至关重要，以确保准确肿瘤评估并为监测提供基础。此外，建议在治疗开始后8-12周（即3-4个治疗周期后）进行随访[18F]FDG PET用于早期反应评估，并补充CT形态学成像信息以正确分类不确定结果。还建议在治疗后期使用[18F]FDG PET扫描以确认需要停止治疗的患者（特别是那些在CT上显示长期部分反应或稳定疾病者）中无残留代谢活性疾病。最后，对于暂时停止治疗的患者，建议在重新开始治疗前进行[18F]FDG PET，为后续反应评估建立新基线。
本研究有两个主要目标。首先，通过分析主要肿瘤学指南的建议，确定在黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）这两种拥有最丰富临床证据的癌症类型中，[18F]FDG PET在免疫调节治疗期间的实施现状。其次，系统回顾现有证据，比较[18F]FDG PET与CT在这些肿瘤患者中评估免疫治疗反应的效果。讨论了这些分析的意义，确定了未来研究的关键优先事项，并提出了评估免疫治疗期间影像学作用的临床试验设计方法。
**[18F]FDG PET在治疗监测和反应评估中的作用：黑色素瘤和NSCLC肿瘤学实践指南分析**
研究人员检索了最具权威性的国际肿瘤学指南，包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）和澳大利亚癌症理事会（CCA），以查找关于[18F]FDG PET在免疫治疗常见癌症（如黑色素瘤和NSCLC）中用于治疗监测和反应评估的具体建议。值得注意的是，从这些文件中通常无法推导出针对不同类型抗癌治疗（如化放疗、靶向治疗或免疫治疗）的影像监测建议，因为所有治疗通常被合并或采用相同方式监测。如表1所总结，这些主要指南（包括撰写时最新版本）均未明确认可[18F]FDG PET作为活跃抗癌治疗期间的首选影像学模式。对于转移性NSCLC所有系统性抗癌治疗的影像评估，CT仍是所有国际指南中的参考标准。在可能适合手术切除的非转移性NSCLC患者中，NCCN指南考虑使用[18F]FDG PET联合胸部CT评估新辅助治疗反应。对于黑色素瘤患者，所有指南均将[18F]FDG PET与CT一起考虑用于监测包括免疫治疗在内的抗癌治疗，但由临床医生自行决定，未就时机和最有用的临床情况达成正式共识。同样，对于NSCLC，NCCN指南将[18F]FDG PET视为适合手术切除的黑色素瘤患者新辅助治疗中CT的补充或替代模式。CCA指南未具体提及黑色素瘤或NSCLC活跃治疗期间的影像监测。
**黑色素瘤和NSCLC免疫治疗期间[18F]FDG PET与CT比较的文献数据综述**
对当前文献进行了系统分析，以比较[18F]FDG PET与CT在黑色素瘤和NSCLC患者中评估免疫治疗反应的效果，这是该主题证据最丰富的两种癌症类型。在PubMed中进行了系统文献检索，截止至2026年3月。检索词包括黑色素瘤、NSCLC、免疫检查点抑制剂、免疫治疗、[18F]FDG、PET、CT等。检索获得101篇文章，通过手动筛选参考文献列表补充了其他文章。排除了综述、病例报告、社论、摘要及重复研究。根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行研究选择，最终选定18篇文章进行综述。纳入分析不要求明确指定使用全身（包括胸部、腹部和盆腔）增强CT进行反应评估。
**结果**
PRISMA研究选择流程图如图1所示。所选研究的主要发现摘要见表2，并附有根据牛津证据等级对发表数据质量的评级。从文献检索中选出了18项研究，其中大多数为回顾性研究（n=13）。未发现直接比较[18F]FDG PET与CT在免疫治疗患者中作用的III期试验。在以下分别针对黑色素瘤和NSCLC的部分中，提供了比较[18F]FDG PET与CT在免疫治疗期间反应评估的研究的更详细总结。每个部分结构相同：首先描述早期反应评估研究（治疗开始后12周内），然后描述延迟反应评估研究（12个月后），最后描述新辅助免疫治疗结束时的反应评估研究。
**黑色素瘤**
Cho等人于2017年对20例转移性黑色素瘤患者进行了首个早期反应评估的前瞻性比较影像研究，在治疗3-4周和4个月后分别使用[18F]FDG PET和CT分析肿瘤反应。在最早时间点，两种成像模式在肿瘤反应评估上的一致性相对较低，因为与CT相比，[18F]FDG PET解读错误数量较多，特别是在评估稳定疾病时。CT显示稳定疾病且[18F]FDG摄取中度至显著增加的患者大多最终表现出良好临床反应率，包括完全/部分反应或持久稳定疾病。在较晚时间点，[18F]FDG PET与CT解读的一致性显著改善，但RECIST 1.1标准仍比[18F]FDG PET更好地预测临床反应。然而，另一项包括37例转移性疾病患者的回顾性研究显示，治疗开始后8-12周进行的[18F]FDG PET在预测无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面与CT相当。
由于免疫治疗在治疗早期诱导免疫细胞浸润和肿瘤炎症，Tan等人对104例活跃治疗或已停止免疫治疗的患者采用了延迟[18F]FDG PET扫描（约治疗开始后一年）。在该研究中，延迟[18F]FDG PET比CT提供了更精确的预后信息，主要归因于PET的高阴性预测值，能够正确分类49/104例在CT上仅显示部分反应或稳定疾病的患者为完全代谢反应者。在研究的长期分析中，[18F]FDG PET在分层PFS方面优于CT评估。后续较小的回顾性研究（包括已停止免疫治疗的转移性患者）显示了类似结果。然而，在对抗PD-1治疗有长期（>12个月）反应的患者中，偶尔可能出现代谢活跃的孤立病灶，这些发现最可能对应免疫细胞浸润而非残留肿瘤。
最近，[18F]FDG PET在评估新辅助免疫治疗反应中的作用日益受到关注。NeoPele和NeoTrio试验将[18F]FDG PET/CT在可切除III期黑色素瘤患者接受新辅助免疫治疗后的预后价值作为次要研究终点。一项近期事后分析涉及115例III期黑色素瘤患者，这些患者接受了基线和术前[18F]FDG PET及CT成像，随后进行手术切除。作者发现RECIST 1.1标准低估了病理反应，因为CT上稳定疾病的患者仍有50%的可能性达到主要病理反应（MPR），而[18F]FDG PET观察到的反应与MPR相关性更好。在显示完全代谢反应的患者中，MPR高达96%。值得注意的是，[18F]FDG PET在分层PFS方面优于病理学和CT。
总之，关于转移性黑色素瘤免疫治疗期间早期治疗反应评估中[18F]FDG PET与CT比较的现有文献有限，且证据等级普遍较低。现有数据未显示[18F]FDG PET在此情况下优于CT的证据。事实上，[18F]FDG PET可能导致更多假阳性结果，尤其是在治疗开始后早期（3-4周）。然而，在8-12周后，[18F]FDG PET和CT在预测结局方面似乎同样有效。[18F]FDG PET比CT更准确的指征是确认适合停止治疗或新辅助免疫治疗结束时适合手术的患者的反应。未来应设计随机试验，以评估是否可安全地向新辅助免疫治疗后获得完全代谢反应的患者提出治疗降级策略。
**NSCLC**
在NSCLC中，关于活跃免疫治疗期间早期反应评估中[18F]FDG PET的作用报告了混合结果。在一项包括35例NSCLC患者（在免疫治疗3-4个周期后评估，即8-12周）的研究中，Castello等人证明只有基于PET的标准能预测OS，优于基于CT的评估。相反，Rossi等人显示，在48例晚期NSCLC患者（4个周期免疫治疗后评估）中，只有基于CT的评估与OS相关。其他研究显示，在3-4个周期治疗后早期区分ICI应答者和无应答者方面，常规和代谢反应评估方法之间无显著差异。
与黑色素瘤类似，[18F]FDG PET在新辅助治疗中的应用正在兴起。最近发表了一项研究，纳入131例II/III期NSCLC患者，接受3个周期新辅助化免疫治疗后进行手术切除。作者将化免疫治疗后获得的[18F]FDG PET和CT结果与长期术后随访相关联。化免疫治疗后获得完全[18F]FDG PET代谢反应的患者无病生存期显著长于残留疾病患者，而CT上获得完全或部分反应并不能显著分层长期应答者和复发患者。
总之，评估NSCLC免疫治疗期间横断面影像学作用的现有研究未显示[18F]FDG PET优于CT的明确优势。然而，唯一一项在新辅助治疗（化免疫治疗后）中比较[18F]FDG PET与CT的研究表明，[18F]FDG PET比CT更好地预测长期反应。需要进一步前瞻性研究来证实这一假设。
**讨论**
在精准医学时代，对影像学检查的指征和影像反应标准需要越来越精确并不断审查。现代抗癌疗法的出现对形态学和分子影像学提出了挑战，出现了新的反应模式，促使已建立的影像反应标准进行修改。在这一不断发展的背景下，应开发肿瘤特异性反应评估框架，整合有关待回答的临床问题、预期的治疗诱导生物学效应以及（对于PET成像）放射性药物细胞摄取机制的信息。
ICI可能是过去十年引入的最成功的疗法，并越来越多地用于多种肿瘤类型。ICI诱导针对肿瘤的自身免疫反应，这可能对CT和[18F]FDG PET的解读产生不同影响。因此，询问哪种成像模式最佳以及何时进行是相关的问题。
在本论文中，研究人员展示了国际核医学学会联合发布的关于实体瘤患者接受免疫治疗期间使用[18F]FDG PET的建议与主要肿瘤学学会（特别是黑色素瘤和NSCLC）指南之间的差距。首先，肿瘤学会尚未制定针对免疫治疗监测和反应评估的具体建议，通常将所有抗癌治疗合并考虑。如前所述，这是当前指南的一个局限性，因为越来越需要明确指示如何有效使用影像诊断测试，以建立与有意义临床结局更紧密相关的影像学终点。
虽然[18F]FDG PET被提及为黑色素瘤反应评估的补充成像模式，但在NSCLC患者中，肿瘤学指南未明确推荐常规使用PET进行反应评估和治疗监测，差距更为明显。如表2所示，研究人员对黑色素瘤和NSCLC患者免疫治疗早期和晚期反应评估中[18F]FDG PET与CT的比较进行了系统综述。结果表明，现有临床数据主要来自单中心、小型回顾性研究，无法得出结论哪种成像模式更优。然而，这很难确定，因为影像学检查仅与治疗结局间接相关。缺乏III期临床试验常被引用为质疑在肿瘤学指南中采用PET的理由。然而，缺乏关于成像在反应评估和反应适应性治疗开发中作用的充分效力随机III期研究是一个普遍问题，不仅限于免疫治疗背景，涉及[18F]FDG PET和CT成像。尽管如此，由于历史和后勤原因，CT通常被采纳为反应评估的参考影像标准，其原因讨论超出了本论文范围。因此，要正式纳入指南，[18F]FDG PET需要证明比CT具有更高的诊断准确性以及对临床决策的显著影响。制定健康干预和临床指南时另一个关键方面是成本效益，这对诊断测试来说也非常难以确定。目前，尚无关于[18F]FDG PET在肿瘤学治疗监测中成本效益的结论性证据，据研究人员所知，迄今尚未发表关于[18F]FDG PET监测免疫治疗成本效益的研究。
图2说明了评估免疫治疗期间影像学作用的路线图，强调了识别真正进展和真正反应如何根据治疗期间影像学时机指导不同的反应适应性策略。在免疫治疗反应评估背景下，[18F]FDG PET的一个弱点是假性进展发生率可能高于CT。先前研究报告，在常规影像上假性进展发生率约为6%，而在[18F]FDG PET上可能高达17%。这很容易解释，因为[18F]FDG被感染/炎症部位（特别是中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞）主动摄取，因为这些细胞表达高水平的葡萄糖转运蛋白和高己糖激酶活性。鉴于[18F]FDG的摄取机制和假性进展本身的生物学特性会导致高假阳性率，可能有人认为在此背景下实施[18F]FDG PET可能缺乏足够理由。此外，先前研究未评估纵向[18F]FDG PET成像的诊断价值，因此没有足够证据表明用重复[18F]FDG PET成像监测可疑假性进展比用常规CT进行相同纵向监测更有利。然而，当在治疗后期（即8周后）应用时，在大多数情况下[18F]FDG PET与CT在预测结局上具有实质性一致性。因此，基于当前可用证据，在黑色素瘤和NSCLC患者治疗开始后8周内常规使用[18F]FDG PET不能作为指征。在较晚时间点，可考虑[18F]FDG PET，尽管它似乎不提供比CT更多的诊断和预后信息。
另一方面，已确定两种临床场景，其中[18F]FDG PET成像因其高阴性预测值在预后上优于基于CT的评估和病理评估，分别表明对患者护理有潜在显著影响。第一个场景（也在核医学建议中提到）是 需要停止治疗的患者，其中正确识别应答者有助于防止过度治疗并指导免疫治疗停止的最佳时机。鉴于缺乏ICI最佳治疗持续时间的明确界定，这仍是一个持续争论的话题。事实上，一些试验要求2年后停止治疗，而其他试验建议持续治疗直至进展或不可接受的毒性。第二个场景涉及接受新辅助免疫治疗（术前）的患者，初步证据表明[18F]FDG PET/CT比CT改善了风险分层。尽管是初步的，这两个临床场景中现有数据可能为设计随机临床试验提供足够理由，以研究是否可向免疫治疗后获得完全代谢反应的患者提出停止治疗或降级治疗。
讨论的其他要素包括[18F]FDG PET的解读标准及其在检测免疫相关不良事件中的作用。关于前者，一些研究表明，相对于整个肿瘤负荷的代谢参数变化（如代谢肿瘤体积和总病灶糖酵解）可能比基于靶病灶评估的反应标准（即使在早期时间点应用）更好地预测结局。然而，缺乏这些体积参数外推的标准方法（手动与半自动）、阈值定义在不同研究中的差异以及使用不同结局，使得比较结果和制定清晰程序性建议变得困难。关于免疫相关不良事件，已知[18F]FDG PET可能在临床症状出现前早期检测器官炎症，这有助于通过预防临床恶化和避免不必要的治疗停止来指导患者管理。新兴证据也提示PET检测到的免疫器官激活具有预后作用，但这需要前瞻性验证。
总之，关于在实体瘤中适当使用[18F]FDG PET监测免疫治疗的建议与主要肿瘤学指南不完全一致。必须强调，为填补国际建议之间的差距，应努力确定[18F]FDG PET成像在哪些肿瘤特异性场景中可能比常规CT监测提供额外价值，因为ICI正成为黑色素瘤和NSCLC之外多种恶性肿瘤的标准治疗，只有基于证据的方法才能确保资源的最佳分配并防止对患者和医疗系统造成不必要的负担。在这一复杂背景下，影像技术的实施和适当使用需要与具体治疗策略相一致的定制方法。
