《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》：Sub-Tenon’s triamcinolone bridging to adalimumab therapy in refractory noninfectious uveitic macular edema
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目的：非感染性葡萄膜炎性黄斑水肿（noninfectious uveitic macular edema, UME）是视力损害的主要原因，在难治性病例中仍具挑战性。尽管阿达木单抗（adalimumab, ADA）是一种有效的生物制剂治疗，但其起效延迟可能限制早
目的：非感染性葡萄膜炎性黄斑水肿（noninfectious uveitic macular edema, UME）是视力损害的主要原因，在难治性病例中仍具挑战性。尽管阿达木单抗（adalimumab, ADA）是一种有效的生物制剂治疗，但其起效延迟可能限制早期疾病控制，提示局部皮质类固醇注射等桥接策略具有潜在作用。本研究比较了ADA单药治疗与ADA联合Tenon囊下醋酸曲安奈德（sub?Tenon’s triamcinolone acetonide, STTA）桥接治疗在难治性非感染性UME中的疗效。方法：在这项回顾性纵向队列研究中，纳入2015–2025年期间接受ADA治疗的30例患者（44眼）难治性非感染性UME。患者接受ADA单药治疗或ADA联合STTA桥接治疗。结局指标包括改善时间（中心凹下视网膜厚度（central subfield thickness, CST）较基线减少≥20%且囊样间隙减少）、缓解后复发、纵向CST变化、最佳矫正视力（best?corrected visual acuity, BCVA, LogMAR）和眼压（intraocular pressure, IOP）。采用Cox回归进行时间?事件分析，采用校正基线协变量的广义估计方程模型分析纵向数据。结果：桥接治疗与更短的改善时间相关（log?rank p＝0.008；风险比HR 2.850，95%置信区间CI 1.402–5.794；p＝0.004）。校正分析显示桥接组在12个月时视力改善更显著（差异0.307 LogMAR；p＜0.001），在15、24和36个月时亦更显著（p＜0.05）。在3、18、21和36个月观察到更大的CST降低（p＜0.05）。复发风险无显著差异（HR 0.711，95% CI 0.155–3.272；p＝0.662）。IOP变化总体相当。结论：与ADA单药治疗相比，ADA联合STTA桥接治疗与更早的解剖学改善及额外的视力获益相关，且不增加复发风险。
该研究发表于《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》。研究背景方面，葡萄膜炎是一种慢性复发性炎症性疾病，是全球致盲的重要原因之一，可分为感染性与非感染性葡萄膜炎（noninfectious uveitis, NIU）。NIU常与免疫介导疾病相关或表现为特发性。在非感染性葡萄膜炎患者中，葡萄膜炎性黄斑水肿（uveitic macular edema, UME）尤为常见且难以治疗。UME主要由炎症细胞因子破坏血?视网膜屏障驱动，导致液体渗漏和黄斑区囊样积聚，可通过光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）检测为视网膜厚度增加。目前中重度NIU最常用的治疗是局部和全身皮质类固醇，其中Tenon囊下醋酸曲安奈德注射（sub?Tenon’s triamcinolone acetonide, STTA）被视为UME的一线局部治疗；其他治疗包括环孢素A等免疫抑制剂作为二线治疗。然而皮质类固醇使用伴随显著的眼部和全身不良反应风险，如眼内压升高和加速白内障形成。肿瘤坏死因子?α（tumor necrosis factor?α, TNF?α）是葡萄膜炎病理生理中的促炎细胞因子，TNF?α抑制剂如阿达木单抗（adalimumab, ADA）和英夫利昔单抗（infliximab, IFX）因较长临床经验和充分的随机对照试验证据被视为NIU的首选生物制剂，ADA为全人源抗TNF?α单克隆抗体，具有皮下给药和低免疫原性等实用优势，在FOCUS倡议中获得NIU治疗A级推荐。但ADA需要初始负荷期以达到稳态血药浓度和有效TNF?α抑制，其临床效应通常在治疗开始后数周才显现。因此在ADA预期起效期内，采用单次20 mg STTA注射作为实用性桥接策略具有临床合理性。本研究的主要目的是比较ADA单药与ADA联合STTA桥接治疗在难治性非感染性UME患者中的纵向解剖、功能和安全性结局，假设STTA桥接治疗可加速ADA起始期间的早期解剖和功能改善，同时避免反复或长期皮质类固醇暴露相关的持续眼内压升高。
研究人员开展的这项回顾性纵向队列研究，样本队列来源于2015年至2025年间日本东京科学大学眼科就诊并接受ADA治疗的难治性非感染性UME患者，共纳入30例患者44眼，分为ADA单药组和ADA联合STTA桥接组。为开展研究用到的主要关键技术方法包括：回顾性队列设计遵循赫尔辛基宣言并由伦理委员会批准；采用扫频源光学相干断层扫描（swept?source optical coherence tomography, SS?OCT, Topcon Triton系统）以9.0 mm径向扫描方案获取黄斑图像，由盲法经验丰富的图像评估者测量中心凹下视网膜厚度（central subfield thickness, CST，定义为中央1 mm直径亚区平均视网膜厚度，从内界膜至视网膜色素上皮）；采用广义估计方程（generalized estimating equation, GEE）模型校正同一患者双眼间相关性并分析纵向CST、最佳矫正视力（best?corrected visual acuity, BCVA, LogMAR）和眼压（intraocular pressure, IOP）变化；采用Cox比例风险模型结合稳健标准误并按患者聚类分析改善时间和复发时间等时间?事件结局；采用GEE logistic回归分析固定时间点的二分类结局（改善、缓解、复发）；连续性变量以中位数和四分位距表示，分类变量以计数和百分比表示，基线组间比较采用相应GEE模型，显著性水平设为双侧p＜0.05。
研究结果部分保留原文小标题并依原文内容总结如下：
Baseline and treatment characteristics：共44眼（30例），单药组31眼，桥接组13眼。两组基线人口学和临床特征总体可比，包括年龄、性别、全身合并症、葡萄膜炎诊断、解剖分类、炎症分级、晶状体状态、青光眼史、既往眼手术和其他视网膜合并症等（均p＞0.05）。基线视力和IOP也相似。但桥接组基线CST显著大于单药组（中位数521.00 μm vs 321.00 μm，p＜0.001）。中位随访时间两组无显著差异（22.0 vs 13.0个月，p＝0.953）。既往全身治疗、ADA治疗期间伴随免疫抑制剂、眼部辅助治疗、救援药物和随访期间手术干预在两组间均可比（均p＞0.05）。
Longitudinal structural and functional outcomes：两组CST在整个随访期间均逐步下降。桥接组在3个月（?124.546 μm vs ?78.946 μm；p＝0.042）、18个月（p＝0.049）、21个月（p＝0.011）和36个月（p＝0.035）的CST降低显著更大，提示桥接组结构反应更迅速。Kaplan–Meier分析显示桥接组改善时间更短（log?rank p＝0.008）；校正基线CST和患者聚类的Cox模型显示桥接治疗改善可能性近三倍高（HR 2.850，95% CI 1.402–5.794，p＝0.004）。两组复发时间无显著差异（HR 0.711，95% CI 0.155–3.272；p＝0.662）。视力与结构变化平行改善，桥接组在12个月（组间差异0.307 LogMAR；p＜0.001）、15个月（p＝0.020）、24个月（p＝0.029）和36个月（p＝0.001）视力获益显著更大。IOP纵向变化总体可比，仅在24个月观察到短暂差异（p＝0.021），桥接组未发现持续IOP升高。
Clinical status at fixed time points：固定时间点分类结局分析支持桥接治疗早期获益。早期随访中桥接组达到CST改善的比例显著更高：1个月时58.3% vs 9.7%（OR 12.369，95% CI 2.615–58.512；p＝0.002），3个月时69.2% vs 18.5%（OR 16.311，95% CI 2.657–100.135；p＝0.003），6个月时69.2% vs 41.7%（OR 9.151，95% CI 1.226–68.330；p＝0.031）。完全缓解比例在大多数早期时间点无显著差异，后期访视（21和36个月）桥接组缓解率较高，但因样本量有限需谨慎解释。缓解后复发在组间无一致差异，危险度分析未显示复发风险显著不同。
Outcomes at final follow-up：末次访视时70.5%的眼达到缓解（CST＜300 μm），组间无显著差异。视力达到≥20/40的比例组间可比（p＝0.473）。激素节俭效应（12个月内泼尼松停药或剂量减少≥50%）组间亦相似（p＝0.424和p＝0.273）。
讨论部分总结如下：研究人员指出，OCT从根本上改变了UME的管理，可通过测量视网膜厚度变化定量评估治疗反应，本研究采用先进SS?OCT并以CST降低≥20%作为UME改善标准。纵向GEE和Kaplan–Meier分析显示桥接组CST更快降低和更早视力改善，这可能反映眼周皮质类固醇与TNF?α抑制剂的互补药效学特性：STTA通常在4周内起效并持续数月，其快速抗炎和稳定屏障作用包括保留视网膜血管内皮紧密连接蛋白（如ZO?1、occludin、VE?cadherin），恢复血?视网膜屏障完整性，减少白细胞黏附和血管通透性；下调促炎细胞因子（IL?1、IL?6、TNF?α），抑制基质金属蛋白酶，稳定Müller细胞水通道蛋白和钾通道，从而限制液体积聚和细胞肿胀。这些早期组织水平效应可为ADA创造更有利微环境，在其达到足够系统浓度后增强疗效，因此STTA可缩短生物制剂治疗的潜伏期，尤其适用于严重或快速进展UME患者，但尚需进一步研究确认其潜在作用。尽管存在早期差异，长期结局和最终状态两组相似，表明ADA单药最终可实现相似疾病控制但起效较慢，桥接治疗主要影响疾病改善所需时间而非最终治疗结局。值得注意的是，桥接治疗未增加复发风险，生存分析和固定点比较一致表明在持续全身治疗下早期皮质类固醇使用不损害长期炎症控制。IOP在两组均保持稳定，仅24个月短暂差异，桥接组无持续升高，鉴于皮质类固醇可能诱发高眼压和继发性青光眼，此安全性具临床安心意义。功能和结构参数的持续改善进一步提示早期水肿控制可转化为更早视力恢复。本研究局限性包括回顾性设计可能引入选择偏倚和混杂、样本量较小尤其在后期随访限制统计效能、基线CST差异持续存在；从临床角度桥接治疗可能对需快速视力恢复或基线严重黄斑水肿患者特别有益。
结论部分原文翻译如下：在这项回顾性纵向研究中，STTA桥接治疗联合ADA与难治性非感染性UME更早的解剖学改善相关，并在随访期间有额外视力获益的证据。缓解后复发风险无显著差异。这些发现提示在ADA起始期间，眼周皮质类固醇桥接可能影响早期治疗反应动力学，值得在前瞻性研究中予以确认。
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