细胞毒性治疗后髓系肿瘤（MN-pCT）在新辅助化疗后的BRCA1致病性变异相关三阴性乳腺癌患者中的发生：一例病例报告

《International Cancer Conference Journal》：Myeloid neoplasms post cytotoxic therapy (MN-pCT) following neoadjuvant chemotherapy in a patient with BRCA1 pathogenic variant-associated triple-negative breast cancer: a case report

　　

细胞毒性治疗后髓系肿瘤（MN-pCT）是细胞毒性化疗的一种罕见但严重的并发症，尤其与烷化剂和拓扑异构酶II抑制剂相关。尽管MN-pCT的风险在BRCA2变异携带者中已得到充分认识，但其在BRCA1携带者中的发生仍不常见。在此，一名二十多岁的女性被诊断为局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC；雌激素受体阴性、孕激素受体阴性和人表皮生长因子受体2阴性）（cT3N1M0，IIIA期），并接受了由剂量密集的多柔比星和环磷酰胺组成的序贯化疗，随后是每周紫杉醇。在治疗期间，发现了一种致病性胚系BRCA1变异。该患者在乳房切除伴腋窝淋巴结清扫和术后放疗后获得了病理完全缓解。术后9个月，她出现持续发热和全身症状，并被诊断为携带11q23（KMT2A）重排的MN-pCT。该疾病对初始诱导治疗无效；但通过挽救化疗实现了分子缓解，随后成功进行了来自HLA匹配同胞的异基因造血干细胞移植。该病例强调了在遗传性乳腺癌患者接受细胞毒性化疗后出现提示性症状时，临床警觉性和及时血液学评估的重要性。

**研究背景与问题**
细胞毒性化疗（cytotoxic chemotherapy）是乳腺癌治疗的重要手段，但其可导致罕见的严重并发症——细胞毒性治疗后髓系肿瘤（myeloid neoplasms post cytotoxic therapy, MN-pCT），尤其与烷化剂（alkylating agents）和拓扑异构酶II抑制剂（topoisomerase II inhibitors）暴露相关。BRCA2致病性变异携带者化疗后发生MN-pCT的风险已明确升高（约为一般人群的8倍），但BRCA1携带者中的风险证据有限，相关病例报道极少。由于BRCA1变异常见于三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC），而TNBC常需围手术期化疗，因此明确BRCA1携带者中MN-pCT的临床特征对指导治疗决策和监测至关重要。本研究旨在通过一例罕见病例，揭示BRCA1致病性变异携带者在新辅助化疗后发生MN-pCT的具体表现，并探讨其临床意义。

**研究内容与结论**
研究人员报道了一例携带BRCA1致病性变异（c.188T>C, p.Leu63Ter）的局部晚期TNBC（cT3N1M0，IIIA期）女性患者，在接受剂量密集多柔比星（doxorubicin）联合环磷酰胺（cyclophosphamide）序贯紫杉醇（paclitaxel）新辅助化疗后，获得病理完全缓解（pathological complete response）。术后9个月，患者出现持续发热、全血细胞减少，经骨髓检查确诊为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）伴KMT2A重排（KMT2A::MLLT3融合转录本），符合MN-pCT诊断。该患者对初始诱导化疗（阿糖胞苷+伊达比星）耐药，但经挽救化疗（FLAGM方案：氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子、米托蒽醌）获得分子缓解，随后成功接受HLA匹配同胞供体的异基因外周血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation）。移植后发生心功能不全（射血分数降至30%），经综合治疗恢复。患者术后超过3年无MN-pCT复发及乳腺癌复发。该研究得出以下结论：（1）BRCA1致病性变异携带者接受标准细胞毒性化疗后仍可能发生MN-pCT，但总体风险较低；（2）MN-pCT的发生与拓扑异构酶II抑制剂暴露相关，潜伏期短（9个月）且常见KMT2A重排；（3）现有证据不支持仅因BRCA1变异状态而避免标准化疗；（4）临床需对化疗后出现不明原因发热、乏力或血细胞减少的患者保持警惕，及时进行血液学评估。该论文发表在《International Cancer Conference Journal》。

**主要关键技术方法**
本研究基于单一病例报告，来自一家医院（未注明队列来源）。关键技术方法包括：（1）新辅助化疗方案：剂量密集多柔比星（60 mg/m²）联合环磷酰胺（600 mg/m²），每2周一次，共4周期，继以每周紫杉醇（80 mg/m²）共12次；（2）胚系BRCA1变异检测：采用下一代测序（next-generation sequencing）并按ACMG指南分类；（3）MN-pCT诊断：骨髓穿刺涂片及活检、G显带核型分析、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）检测KMT2A（11q23）重排、逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）鉴定KMT2A::MLLT3融合转录本、流式细胞术免疫分型及细胞化学染色（髓过氧化物酶、酯酶）；（4）治疗：诱导化疗（阿糖胞苷+伊达红霉素）、挽救化疗（FLAGM）、异基因外周血干细胞移植（HLA匹配同胞供体）。上述方法未涉及具体试剂或培养操作细节。

**研究结果**
**Case report**
患者为二十多岁哺乳期女性，因右乳肿块就诊，既往医院诊断为浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma）及TNBC。转诊后重复活检确认三阴性表型（Ki-67 80–90%，NG3，HG3），腋窝淋巴结转移阳性，锁骨上及远处无转移。新辅助化疗（剂量密集多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇）后，术前MRI及超声评估部分缓解，胚系检测发现BRCA1致病性变异（c.188T>C, p.Leu63Ter）。行右乳全切+腋窝淋巴结清扫（I/II级）及对侧预防性切除，术后病理显示右乳无残留癌，淋巴结阴性（pN0，0/8），达到病理完全缓解。术后行右胸壁及腋窝放疗（50 Gy/25次）。术后9个月，患者出现持续发热6天，伴全身症状，实验室检查显示全血细胞减少，外周血幼稚细胞13.0%，骨髓原始细胞57.1%。G显带核型分析显示t(9;11)(p21;q23)，FISH证实KMT2A（11q23）重排，RT-PCR检出KMT2A::MLLT3融合转录本。流式细胞术显示幼稚细胞表达CD13、CD33、髓过氧化物酶（myeloperoxidase），部分表达CD34和HLA-DR，细胞化学染色示双酯酶阳性，符合急性髓单核细胞白血病（FAB M4）。分子检测未发现FLT3、NPM1、IDH1/2、ASXL1突变。按WHO 2022分类诊断为AML伴KMT2A重排，临床背景符合MN-pCT。诱导化疗（阿糖胞苷+伊达比星）后外周血幼稚细胞持续存在，提示耐药；改用FLAGM方案后获得分子缓解，随后接受HLA匹配同胞供体异基因外周血干细胞移植。移植后第1天出现低血压、心动过速，转入ICU；第3天少尿、BNP升高（921 pg/mL），需高流量鼻导管氧疗；第4天超声示左心室射血分数降至30%，符合充血性心力衰竭，考虑蒽环类药物心脏毒性可能，但移植相关心脏毒性、脓毒症心肌损伤及植入综合征细胞因子介导损伤无法排除；第7天发热，疑诊植入综合征，开始皮质类固醇治疗，血培养检出耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MR-CoNS），予抗感染治疗；第13天需机械通气，第14天确认植入，临床逐渐改善，第21天拔管，第34天出院。目前患者术后超过3年，无MN-pCT复发及乳腺癌复发证据。

**Discussion**
本研究讨论部分指出，该病例MN-pCT表现为AML伴KMT2A重排（KMT2A::MLLT3），与新辅助化疗中拓扑异构酶II抑制剂（蒽环类药物）暴露密切相关，潜伏期短（9个月）符合典型特征。放疗的贡献尚不明确，但可能存在叠加效应。BRCA1与BRCA2携带者MN-pCT风险差异的可能原因包括：BRCA2在RAD51介导的同源重组修复中作用更直接，功能缺失导致造血干细胞基因组不稳定性增加；而BRCA1功能更广泛，涉及DNA损伤信号和细胞周期调控，可能影响白血病发生易感性不同。此外，范可尼贫血通路差异及报告偏倚也可能相关。但本病例不提供BRCA1特异性易感性的直接证据，而更符合拓扑异构酶II抑制剂相关MN-pCT的典型特征。乳腺癌治疗后MN-pCT绝对发病率低（<1%），但相对风险升高，尤其在BRCA2携带者中。现有证据不支持因BRCA1变异状态而避免标准化疗，本病例中新辅助化疗获得病理完全缓解且长期无复发，支持这一观点。临床重要教训：对BRCA1/2携带者，使用MN-pCT风险药物后需密切随访，注意不明原因发热或全身症状，及时行全血细胞计数检查。本病例中蒽环类药物累计剂量约240 mg/m²，低于常规心衰阈值，但患者仍发生心功能不全，提示心脏毒性可能为多因素所致（移植相关、脓毒症、植入综合征）。由于MN-pCT罕见，不推荐对所有遗传性乳腺癌患者进行常规强化血液学监测，而应基于症状触发评估。最后，研究结论部分翻译如下：
**结论**：对于携带BRCA1/2致病性变异的患者，应维持标准乳腺癌治疗。临床医生应警惕细胞毒性化疗后发生MN-pCT的可能性，当出现提示性临床症状时，应及时进行血液学评估，而非常规强化监测。