《Japanese Journal of Radiology》：MYC upregulation as candidate predictive biomarker for radioresistance in cervical cancer
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背景：部分子宫颈癌患者在根治性放疗后出现局部复发，凸显了建立预测放疗抵抗生物标志物以优化剂量的必要性。然而，较低的局部复发率构成了研究进展的障碍。本研究旨在通过嵌套病例对照方法分析多组学层面，探索子宫颈癌放疗抵抗的候选预测生物标志物。方法：研究人员从192例患
背景：部分子宫颈癌患者在根治性放疗后出现局部复发，凸显了建立预测放疗抵抗生物标志物以优化剂量的必要性。然而，较低的局部复发率构成了研究进展的障碍。本研究旨在通过嵌套病例对照方法分析多组学层面，探索子宫颈癌放疗抵抗的候选预测生物标志物。方法：研究人员从192例患者（均为接受根治性放疗的子宫颈鳞状细胞癌）中，通过1:1随机病例对照匹配盆腔复发（PR）创建发现队列（n=8）用于RNA测序。从同一系列中通过1:2倾向评分匹配PR创建验证队列（n=54），用于基于panel的DNA测序和盆腔无复发生存期（PRFS）分析，采用Kaplan–Meier方法和病因特异性比例风险模型。结果：在发现队列中，基因集富集分析显示，PR患者中MYC靶向的基因上调。在验证队列中，PR患者的MYC扩增发生率显著高于无PR患者（分别为72% vs. 36%）。MYC扩增患者的5年PRFS显著差于无扩增患者（分别为47.4% vs. 80.6%）。多变量分析确定MYC扩增是PR的显著预测因子。结论：这些数据表明，MYC上调在子宫颈癌放疗抵抗中发挥作用，使MYC扩增成为放疗抵抗的潜在预测生物标志物。
**研究背景与问题**
子宫颈癌每年全球新发病例约60万例，死亡约30万例。局部晚期子宫颈癌的标准治疗为同步放化疗联合近距离放疗。尽管影像引导适应性近距离放疗（IGABT）等技术进步显著改善了治疗结局，但仍有约10%的患者在5年内出现局部复发。亚洲地区常用的外照射放疗（EBRT）采用中心屏蔽技术及CT引导的IGABT方案，其局部复发率与EMBRACE-I研究相当。剂量体积分析显示，部分接受足够剂量照射的肿瘤仍发生复发，提示这些肿瘤具有内在放疗抵抗性。因此，识别放疗抵抗的预测生物标志物对于优化辐射剂量至关重要。既往研究多聚焦于少数基因，且缺乏多组学综合分析方法。此外，较低的局部复发率导致统计效力不足，难以对全队列进行高通量生物分析。本研究采用嵌套病例对照方法，通过分析治疗前肿瘤样本的基因表达和拷贝数变异，旨在探索子宫颈癌放疗抵抗的候选预测生物标志物。该论文发表于《Japanese Journal of Radiology》。
**主要关键技术方法**
研究人员从192例接受根治性放疗的子宫颈鳞状细胞癌患者中，采用嵌套病例对照设计创建发现队列（n=8，1:1随机匹配盆腔复发[PR]）和验证队列（n=54，1:2倾向评分匹配PR）。发现队列使用RNA测序进行基因表达分析，通过基因集富集分析（GSEA）鉴定差异信号通路。验证队列使用基于panel的DNA测序进行拷贝数变异（CNV）分析，定义拷贝数≥3为扩增。公共组学数据来自癌症细胞系百科全书（CCLE）和癌症基因组图谱（TCGA）-子宫颈鳞状细胞癌、腺鳞癌及腺癌（CESC）数据集。主要统计方法包括Kaplan–Meier法、log-rank检验及病因特异性比例风险模型。
**研究结果**
**发现队列中的MYC信号上调**
在发现队列中，GSEA结果显示，与无PR患者相比，PR患者中显著上调的前10个基因集包括炎症反应、同种异体移植排斥、氧化磷酸化和MYC信号。其中，MYC靶基因V1和V2基因集均显著富集，提示MYC活性增强。
**验证队列中MYC扩增与盆腔复发相关**
在验证队列中，PR患者的MYC扩增发生率显著高于无PR患者（72% vs. 36%，p=0.020）。MYC扩增患者的5年盆腔无复发生存率（PRFS）显著低于无扩增患者（47.4% vs. 80.6%，p=0.016）。将PR患者限定为原发性肿瘤复发者后，结果仍具统计学意义。单变量和多变量分析均显示，MYC扩增是PR的唯一显著预测因子（风险比[HR]=3.21，p=0.026；HR=3.10，p=0.036）。相比之下，MYCN和MYCL的扩增发生率在两组间无显著差异，且对PRFS无显著影响。在TCGA-CESC队列中，MYC高表达与放疗后总生存期（OS）显著较差相关，而MYCN和MYCL则无此关联。
**讨论与结论**
研究人员通过分析多组学层面，首次证明MYC上调在子宫颈癌临床放疗抵抗中发挥作用。MYC扩增（而非其家族成员MYCN或MYCL）可预测根治性放疗后的盆腔控制不良。MYC是超过70%人类癌症中失调的驱动癌基因，参与疾病进展、转移潜能及抗癌药物抵抗，但关于其与放疗抵抗关系的报道较少。与食管鳞癌和前列腺癌中的发现一致，提示MYC上调可能是一种泛癌放疗抵抗生物标志物。MYC促进放疗抵抗的潜在机制包括：增强DNA损伤修复、维持具有放疗抵抗性的癌症干细胞特性、以及抑制抗肿瘤免疫应答（如下调MHC I类分子、上调CD47和增强糖酵解）。本研究局限性包括：基因表达分析样本量较小，但通过拷贝数验证进行了补偿；单中心回顾性设计可能存在选择偏倚，但患者基线特征无显著异质性。
**结论**：本研究证明MYC上调在子宫颈癌临床放疗抵抗中发挥作用。MYC扩增对盆腔复发的预测意义值得在前瞻性研究中验证，以开发精准医学方法提高子宫颈癌放疗疗效。
