人滋养层细胞表面抗原2 (TROP-2) 在转移性乳腺癌中的表达

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：The human trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) expression on metastasized breast cancer

　　

目的：抗体-药物偶联物（ADCs）Sacituzumab govitecan (SG) 和 Datopotamab deruxtecan 靶向人滋养层细胞表面抗原2 (TROP-2)，并在HER2₂阴性转移性乳腺癌（mBC）中显示出显著疗效。由于TROP-2可能作为多个治疗线的靶点，关于TROP-2表达随时间变化的详细信息具有重要意义。方法：研究人员分析了2004年至2025年间在维尔茨堡大学医院治疗的患者，在临床指示的活检时间点（TP）获得的乳腺癌（BC）样本中的TROP-2表达，并在一个亚组中分析了SG治疗前后的表达。采用H-score（范围0–300）通过免疫组化法评估表达。结果：研究人员评估了来自76例患者的229份样本。总体而言，患者水平的TROP-2表达较高（平均H-score 241.3?±?73.2），且随时间大致稳定（TP1: 235.7?±?60.8, n?=?76; TP2: 244.6?±?77.4, n?=?72; TP3: 245.3?±?84.4, n?=?39; TP4: 244.9?±?95.6, n?=?8）。然而，21例患者在疾病进展期间表现出TROP-2表达下降，定义为连续两个TP之间H-score降低≥50分。在13例获得SG治疗前后配对活检的患者中，平均TROP-2 H-score从SG治疗前的227.0?±?74.6降至SG治疗后的202.9?±?99.4（平均变化???24.1?±?86.0；中位数1.7，范围???170至110；Wilcoxon p?=?0.542）。6/13例患者的TROP-2 H-score下降，7/13例患者升高。探索性无进展生存期（PFS）分析显示，根据SG后TROP-2变化分组的差异无统计学意义（log-rank p?=?0.526）。结论：TROP-2表达总体较高且相对稳定；然而，部分患者随时间表现出下降趋势。

**论文解读：TROP-2在转移性乳腺癌中的纵向表达模式及其临床意义**

**研究背景与问题**

乳腺癌（BC）治疗已进入个体化时代，除经典的治疗生物标志物如激素受体（HR）状态和人表皮生长因子受体2（HER2₂）表达外，新的靶点不断涌现。人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）是一种由TACSTD2基因编码的跨膜糖蛋白，在多种上皮癌中高表达，尤其在大多数乳腺癌亚型中，而在正常成人上皮组织中表达受限或极低。TROP-2在乳腺癌中普遍过表达，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性（HR⁺）/HER2₂阴性（HER2₂^?）乳腺癌中，使其成为有吸引力的广谱治疗靶点。功能上，TROP-2作为膜信号转导子，激活可促进肿瘤生长和转移的细胞内通路。

目前，针对TROP-2的抗体-药物偶联物（ADCs）已取得显著进展。Sacituzumab govitecan (SG) 是一种由抗TROP-2抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联的ADC，在ASCENT和TROPiCS-02试验中分别对mTNBC和HR⁺/HER2₂^? mBC显示出显著疗效，已成为HER2₂阴性晚期或转移性乳腺癌的标准二线治疗。此外，Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 等新型TROP-2 ADC也在临床开发中，并在TROPION-Breast01和02试验中取得积极结果。然而，TROP-2表达在疾病进程中是否动态变化，尤其是在治疗选择压力下，目前知之甚少。尽管已有研究显示TROP-2表达水平与疗效趋势相关，但当前监管批准和制造商推荐并不基于TROP-2表达水平进行患者筛选。考虑到多个TROP-2靶向ADC的临床应用日益广泛，了解TROP-2表达在疾病过程中的纵向变化，特别是治疗前后，对于治疗序贯策略和ADC的合理选择具有潜在的临床意义。因此，研究人员开展本研究，旨在描述真实世界中TROP-2表达的纵向模式。

**主要技术方法**

本研究为回顾性分析，纳入2004年至2025年间在德国维尔茨堡大学医院治疗的76例晚期或转移性乳腺癌患者，共229份肿瘤样本。样本来自临床指示的活检时间点（TP），包括诊断或确认转移性疾病、评估进展、受体再评估或系统性治疗改变前后。TROP-2表达通过免疫组化（IHC）评估，使用半定量H-score（范围0–300），评分由两名病理学家独立完成。患者水平分析中，同一时间点的多个活检取平均H-score。配对SG亚组分析包括13例患者，其SG治疗前（pre-SG）和后（post-SG）均有可评估的活检样本。统计分析采用Friedman检验、Wilcoxon符号秩检验、Mann-Whitney U检验及Kaplan-Meier法。

**研究结果**

**患者特征与临床病理数据**
共76例患者，中位随访时间未明确，但最大活检间隔达17年。TP1时，局部/原发肿瘤组织占53.9%，转移组织占46.1%。受体亚型分布：HR⁺/HER2₂^? 59.2%，TNBC 21.1%，HR⁺/HER2₂⁺ 11.8%，HR^?/HER2₂⁺ 2.6%，未知5.3%。转移部位最常见为骨（60.5%）、淋巴结（52.6%）、肝（51.3%）和肺/胸膜（44.7%）。

**情境性HR/HER2受体状态分析**
在72例具有≥2个时间点的患者中，HR变化（任何随访分析）中HR丢失（HR⁺→HR^?）占6.0%，HR获得（HR^?→HR⁺）占10.4%。HER2变化中，丢失占7.5%，获得占9.0%。这些变化部分可能与空间采样效应有关，因多数转换涉及不同解剖部位。

**TROP-2纵向表达（主要分析）**
总体TROP-2 H-score高（平均241.3±73.2，中位数280），且随时间相对稳定：TP1平均235.7±60.8，TP2 244.6±77.4，TP3 245.3±84.4，TP4 244.9±95.6。在39例有TP1–TP3的患者中，Friedman检验无显著变化（p=0.178）。TP1时，71.1%患者为高表达（H-score>200），25.0%为中等（101–200），2.6%为低（50–100），1.3%为极低（<50）。TP2时高表达占76.4%，TP3时82.1%。值得注意的是，21例患者（27.6%）在疾病进程中表现出TROP-2表达显著下降（定义为连续两个TP间H-score降低≥50分），其中1例患者出现完全丢失（H-score从300降至0）。局部/原发与转移样本间TROP-2表达无显著差异（样本水平中位数270 vs 280，p=0.268；配对患者水平中位差异+5分，p=0.268）。

**SG治疗前后TROP-2表达**
13例有配对活检的患者中，SG治疗前平均H-score为227.0±74.6，治疗后为202.9±99.4（平均变化?24.1±86.0，Wilcoxon p=0.542）。SG后H-score下降者6/13例（46.2%），上升者7/13例（53.8%）。5/13例（38.5%）在SG后出现≥50分的下降。所有代表性配对活检均来自转移病灶，排除了原发与转移的差异，但空间采样效应仍不排除。

**TROP-2下降与探索性PFS分析**
在SG配对亚组中，按SG后TROP-2变化分层（下降 vs 稳定/上升），中位PFS分别为3.5个月和2.7个月（log-rank p=0.526），差异无统计学意义。该分析为探索性，不应解释为预后关联。

**讨论与结论**

本研究的主要发现是TROP-2表达在大多数乳腺癌患者中保持高且相对稳定，这支持当前TROP-2靶向ADC的监管批准不依赖于常规TROP-2检测。然而，部分患者（约27.6%）在多次治疗后出现TROP-2表达下降甚至丢失，提示在长期治疗压力下可能存在动态调控。SG治疗前后的配对分析未达到统计学显著性，TROP-2下降可能反映了治疗选择压力、侵袭性肿瘤生物学、既往治疗异质性、空间采样效应等因素的综合作用，而非直接因果机制。因此，这些发现应视为描述性和假设生成性的。研究局限性包括单中心设计、IHC半定量本质、时间点由临床可用性决定而非固定方案、受体转换受空间采样影响、SG亚组样本量小等。未来需要在前瞻性、更大样本的队列中进一步分析TROP-2表达动态，以更好地理解其潜在机制并充分挖掘TROP-2靶向ADC的临床潜力。

**结论翻译**
TROP-2表达在个体BC患者治疗过程中的不同临床指示时间点总体较高且相对稳定，这与支持当前TROP-2靶向ADC监管批准的循证基础一致，即无需常规TROP-2检测。重要的是，这些时间点反映的是临床驱动的诊断和再评估程序，而非统一的治疗线间隔。研究人员未观察到局部/原发与转移样本间TROP-2表达的总体显著差异。然而，本研究中部分患者在接受多线治疗后出现TROP-2表达下降甚至丢失。在较小的SG配对亚组中，SG前样本在首次SG给药前采集，SG后样本在SG暴露后采集；所有代表性最后SG前和首次SG后标本均来自转移病灶。尽管部分患者SG后观察到TROP-2表达下降，但配对SG分析未达到统计学显著性，可能反映治疗相关选择压力、侵袭性肿瘤生物学、既往治疗异质性、空间采样效应或这些因素的组合，而非直接因果机制。因此，这些发现应解释为描述性和假设生成性的。鉴于新兴的、更广泛的且可能序贯的TROP-2靶向治疗选择，在更大、前瞻性采样队列中分析TROP-2表达将有助于更好地理解潜在机制并充分挖掘这些药物的临床潜力。