老年人首次阿片类药物使用障碍或阿片类药物过量的时间预测模型

《Journal of General Internal Medicine》：Predictive Models for Time to First Opioid Use Disorder or Opioid Overdose Among Older Adults

　　

背景：目前关于结合患者报告和基于索赔的测量指标来识别有阿片类药物使用障碍（OUD）或阿片类药物过量（OD）风险的老年人的预测模型数据有限。
目标：开发一个预测模型并识别老年人首次发生OUD或OD时间的预测因素。
设计：一项预后研究，使用健康与退休研究（HRS）参与者数据，并链接2006年1月1日至2021年12月31日期间的Medicare索赔数据。
参与者：年龄≥65岁、患有慢性疼痛且在首次双年度HRS调查前1年内使用过阿片类药物处方的HRS-Medicare参与者。
测量指标：从Medicare索赔数据和HRS调查中提取的40个潜在预测因素。
主要测量指标：从Medicare索赔数据中确定新发OUD或OD诊断。使用四种生存模型——传统Cox、向后变量选择Cox、LASSO惩罚Cox和生存随机森林——来考虑时间固定和时间变化的预测因素，以预测首次发生OUD或OD的时间。
关键结果：在4190名老年人中，平均（标准差）随访6.1（4.0）年期间，有181人发生新发OUD或OD。所有四种生存模型表现相当，在训练集和测试集中预测首次OUD或OD时间的平均C统计量范围分别为0.753（0.043）至0.849（0.018）和0.723（0.054）至0.790（0.042）。在所有模型中，老年人OUD或OD的主要预测因素依次为阿片类药物使用持续时间、未控制的疼痛以及使用其他中枢神经系统（CNS）药物。
结论：在这项预后研究中，使用患者报告和基于索赔的测量指标开发的传统Cox和机器学习预测模型在预测首次OUD或OD时间方面表现相当，并识别了老年人的预测因素。这些模型可能有助于监测和识别有OUD或OD风险的老年人，以便进行早期干预。

近年来，美国65岁及以上老年人群中阿片类药物使用障碍（OUD）和阿片类药物过量（OD）的发生率显著上升。2000年至2020年间，涉及合成阿片类药物的年龄调整死亡率增加了14倍，而天然阿片类药物死亡率增加了5.7倍。然而，现有预测模型主要针对65岁以下人群，或基于单一州数据、混合年龄人群，且多依赖行政索赔或电子健康记录，缺乏患者报告指标（如疼痛强度、抑郁症状）以及时间变化预测因素。此外，老年人与年轻人在OUD/OD的病因路径上存在显著差异：老年人主要通过滥用处方阿片类药物，而年轻人则多使用非法或转移阿片类药物。因此，研究人员利用健康与退休研究（HRS）及关联的Medicare索赔数据，开展了一项针对慢性疼痛且使用阿片类处方药物的老年人的预后研究，旨在开发预测模型并识别其首次发生OUD或OD时间的特异性预测因素。该研究发表于《Journal of General Internal Medicine》。

研究人员采用纵向队列设计，纳入2008年1月1日至2020年12月31日期间首次双年度HRS调查时年龄≥65岁、有慢性疼痛诊断且在入组前1年内至少获得1次阿片类药物处方的HRS-Medicare参与者。排除标准包括无连续Medicare A、B、D部分覆盖、入组前1年内已有OUD或OD、或使用OUD治疗药物。最终纳入4190名参与者，平均年龄77.0岁，女性占65.3%，平均随访6.1年。主要结局为新发OUD或OD（来自Medicare索赔数据）。研究人员使用四种生存模型：传统Cox比例风险模型、向后变量选择Cox模型、LASSO惩罚Cox模型以及生存随机森林模型，均纳入时间固定和时变预测因素。通过三折交叉验证评估模型性能，计算时间依赖性曲线下面积（AUC）、敏感性和特异性。变量重要性采用模型无关的置换方法进行排序。

结果部分：
**样本特征**：在4190名参与者中，随访期间共181人发生新发OUD（n=93）或OD（n=88），发病率为7.18/1000人年。2093人（50.0%）在随访期间死亡，并在死亡时被删失。
**模型性能**：所有四种生存模型在预测首次OUD或OD时间方面表现相当。在测试集中，全Cox模型的平均AUC范围为0.760至0.774，BS Cox模型为0.773至0.786，LASSO Cox模型为0.784至0.790，生存随机森林模型为0.723至0.749。在训练集中，各模型AUC范围相似（全Cox: 0.832-0.849; BS Cox: 0.824-0.835; LASSO Cox: 0.815-0.824; SRF: 0.753-0.807）。特异性在训练集和测试集中均较高（0.74-0.93），但测试集敏感性较低（0.29-0.73），提示训练集确定的最优切点在测试集中可能欠佳。
**重要预测因素**：在所有四种模型中，前三位主要预测因素一致为：阿片类药物使用持续时间、未控制的疼痛以及使用其他中枢神经系统（CNS）药物。此外，总合并症数量和婚姻状况也至少被两个模型纳入前五位。敏感性分析采用Fine-Gray竞争风险模型（将死亡视为竞争事件）后，结果与主分析一致。

讨论部分指出，本研究是首批使用生存模型预测老年人OUD/OD风险的研究之一，突破了既往逻辑回归模型仅能预测固定时间窗口内二分类结局的局限，并整合了患者报告指标和时变预测因素。研究发现，未控制的疼痛是老年人OUD/OD的独特风险因素，这与年轻人群不同（后者以物质滥用和阿片类药物剂量为主导）。尽管模型显示出良好研究潜力，但由于缺乏外部验证及临床环境中患者报告数据获取有限，目前尚不适用于直接临床应用。未来需在医疗系统数据中验证和评估其实用性。研究局限性包括：Medicare Part D仅记录处方配发而非实际使用、缺乏慢性疼痛病史信息、自我报告偏倚、结局仅覆盖Medicare覆盖的就诊事件、以及样本量限制导致无法分别分析OUD和OD。结论：在这项预后研究中，使用患者报告和基于索赔的测量指标开发的传统Cox和机器学习模型在预测慢性疼痛且使用阿片类药物的老年人首次发生OUD或OD时间方面表现相当，并识别了主要预测因素。这些发现可能有助于监测和识别高风险老年人，以进行早期干预。