WT1上调PTPRO，通过抑制c-Abl/p53通路来减轻糖尿病肾病中的足细胞损伤

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Upregulation of PTPRO by WT1 alleviates podocyte injury in diabetic nephropathy through inhibiting the c-Abl/p53 pathway

　　

摘要

足细胞损伤在糖尿病肾病（DN）的发病机制中起着核心作用。蛋白酪氨酸磷酸酶受体O型（PTPRO）与肾小球疾病有关，但其在DN中的具体作用及调控机制仍不明确。本研究中，我们发现DN小鼠和DN患者的肾小球中，以及暴露于糖尿病应激因素的培养足细胞中，PTPRO的表达显著下降。功能研究表明，Ptpro基因敲低会导致足细胞损伤，表现为Nephrin和Podocin表达降低、细胞凋亡增加、肌动蛋白细胞骨架紊乱、细胞迁移能力增强以及黏附力下降。相反，PTPRO过表达则能减轻高血糖引起的足细胞损伤。从机制上看，PTPRO与c-Abl相互作用并使其去磷酸化，从而抑制c-Abl/p53信号通路。药物激活c-Abl会消除PTPRO的保护作用。此外，我们还发现PTPRO是WT1的直接转录靶标，而WT1是一种在DN中表达下降的足细胞主调控因子。WT1过表达可恢复PTPRO的表达，抑制c-Abl/p53信号通路，并在体外减轻高血糖引起的足细胞损伤。在体内实验中，通过腺相关病毒将WT1在db/db小鼠的足细胞中过表达，可减轻蛋白尿、肾小球硬化以及足细胞足突消失现象，同时恢复PTPRO的表达并抑制c-Abl/p53信号通路。总体而言，这些研究结果表明PTPRO在WT1下游发挥作用，通过抑制c-Abl/p53信号通路来保护DN中的足细胞。针对WT1-PTPRO-c-Abl-p53轴可能成为治疗DN的新策略。