静息态功能动态的改变与血浆淀粉样蛋白标志物相关，并在阿尔茨海默病的TgF344-AD模型中从统计学上解释了记忆障碍的现象

《Alzheimer's Research & Therapy》：Resting-state functional dynamics alterations relate to plasma amyloid markers and statistically explain memory impairments in the TgF344-AD model of Alzheimer’s disease

　　

摘要

背景

针对阿尔茨海默病（AD）的静息态功能磁共振研究显示，患者在出现症状时以及转基因啮齿动物模型中，与AD相关的脑区及静息态网络的功能连接性较低。然而在疾病早期，既有研究指出存在功能连接性增强现象，也有研究认为其功能连接性降低。传统的功能连接性分析方法无法捕捉到由短暂脑状态如共激活模式所反映的短时间尺度上的连接性变化及网络动态。研究表明，共激活模式比传统功能连接性分析更能灵敏地检测出神经退行性疾病的早期变化，因此有助于解释疾病早期出现的功能连接性增强或减弱现象。此外，阿尔茨海默病的脑功能特征与其行为和病理标志物之间的关联，以及这些特征是否具有预后价值，目前仍缺乏足够研究。

方法

我们在TgF344-AD模型鼠以及年龄匹配的野生型鼠仅4个月大和10个月大时分别采集了高时间分辨率的静息态功能磁共振数据，这两个阶段分别对应于疾病前斑块期和斑块期。我们利用功能连接性和共激活模式分析了模型鼠的脑功能变化。同时，在斑块期的这些鼠只中，我们还检测了血液中的β-淀粉样蛋白水平以及工作记忆和参考记忆表现，并研究了这些指标与疾病前斑块期及斑块期功能连接性和共激活模式变化之间的统计关联。

结果

与斑块期的野生型鼠相比，TgF344-AD模型鼠的血液中β-淀粉样蛋白水平显著升高，工作记忆和参考记忆错误更多，海马体与外侧皮质及默认模式网络的功能连接性也更低。而在疾病前斑块期，两种鼠类的功能连接性没有差异。在多个共激活模式中，TgF344-AD模型鼠在疾病前斑块期和斑块期的默认模式网络及海马体区域分别出现功能激活增强和功能激活减弱现象。从统计学角度看，斑块期的功能连接性数值和共激活模式激活程度比疾病前斑块期的对应指标能更准确地表征血液中β-淀粉样蛋白的水平。尤其是在疾病前斑块期，共激活模式在准确解释记忆功能缺陷方面比功能连接性分析更具优势。

结论

我们的研究结果表明，疾病前斑块期的功能连接性增强并非体现在传统意义上的静态功能连接性指标上，而是存在于短暂的动态脑状态中。在阿尔茨海默病的转基因鼠模型中，这些早期的脑功能特征对预测记忆功能缺陷具有重要意义。