一种整合结直肠癌中二硫键缺陷相关分子特征的多组学预后模型

《Cancer Cell International》：A multi-omics prognostic model integrating disulfidptosis-related molecular features in colorectal cancer

　　

摘要

背景

二硫键应激相关死亡是一种新近发现的与细胞死亡相关的过程，它与细胞内二硫键压力有关，可能对肿瘤进展和免疫调节具有影响。然而，其在结直肠癌中的预后意义及更广泛的生物学作用仍不明确。

方法

研究通过系统整合TCGA和GEO队列的转录组数据与临床数据，来分析结直肠癌中与二硫键应激相关死亡的分子特征。在随机分配的训练队列中建立了由四个基因组成的预后标志物，并在相应的内部测试队列中进行验证。此外，还利用公共数据集进行基因表达分析，并在GSE39582队列中评估其与生存率的关系。同时研究了免疫浸润、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性以及药物敏感性，以探索与该模型相关的生物学关联和治疗效果模式。这四个模型基因还通过单细胞RNA测序数据以及人类蛋白质图谱中的公共免疫组化图像进行了进一步分析，并通过RT-qPCR和西方印迹法在11对结直肠癌组织及其对应的正常组织中进行了初步检测。

结果

由SPINK1、GPRASP1、TIMP1和KRT6A这四个基因组成的标志物可将患者分为不同的预后风险组。高风险组的生存率更低，肿瘤突变负荷更高，TIDE评分也更高，且基质、免疫及ESTIMATE评分均较高，表明其肿瘤微环境更具免疫逃逸特性。富集分析显示，高风险肿瘤与细胞外基质重塑及PI3K-Akt相关通路有关，而低风险肿瘤则与代谢过程密切相关。药物敏感性分析表明，两种风险组对不同药物的敏感性存在差异：高风险组对多种细胞毒性药物和靶向药物的估计IC50值较低，包括顺铂、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、长春瑞滨、尼洛替尼和吉非替尼；而低风险组对AKT抑制剂VIII、索拉非尼、拉帕替尼、厄洛替尼和BIBW2992的估计IC50值较低。

结论

本研究发现了与结直肠癌中二硫键应激相关死亡分子异质性相关的四基因预后标志物。该标志物与不同的生存率、独特的肿瘤微环境特征以及不同风险组间的差异性生物学机制有关，其中KRT6A在公共数据集分析和组织水平分析中表现出最一致的规律。这些发现表明，这种基于亚型的标志物有望用于结直肠癌的预后分层，同时也为进一步的生物学研究和独立验证提供了相关基因依据。