IL-12p40通过MMPs及IL-12Rβ1/STAT3信号通路促进口腔鳞状细胞癌的进展

《Cancer Cell International》：IL-12p40 drives oral squamous cell carcinoma progression via MMPs and IL-12Rβ1/STAT3 signaling

　　

摘要

背景

口腔鳞状细胞癌是一种侵袭性很强的头颈部恶性肿瘤，易发生淋巴转移，临床预后较差。IL-12p40是IL-12和IL-23的共有亚基，能够与IL-12Rβ1结合，但其在口腔鳞状细胞癌肿瘤细胞反应中的作用尚不清楚。本研究探讨了IL-12p40是否促进口腔鳞状细胞癌的进展，并研究了其背后的IL-12Rβ1/STAT3/MMP信号通路。

方法

通过免疫组化方法检测了90例口腔鳞状细胞癌组织及60例相邻口腔黏膜样本中的IL-12p40表达情况，同时检测了30例患者和15名健康对照者的血清IL-12p40水平。SCC9和CAL33细胞分别被重组IL-12p40、抗IL-12p40抗体、Stattic或GM6001处理，随后评估其增殖、伤口愈合、迁移、侵袭以及集落形成能力。为验证机制，还采用了RNA测序、定量实时PCR、西方印迹法、IL-12Rβ1沉默技术以及shRNA介导的STAT3敲低实验。此外还建立了皮下异种移植模型、原位舌肿瘤模型以及淋巴转移模型。统计分析方法包括t检验、方差分析、卡方检验或费希尔精确检验、Kaplan-Meier分析、Cox回归分析以及受试者工作特征分析。

结果

口腔鳞状细胞癌组织及患者血清中的IL-12p40水平均较高。组织中高水平的IL-12p40与淋巴结转移以及更差的总体生存率相关。体外实验表明，IL-12p40能促进口腔鳞状细胞癌细胞的增殖、迁移、侵袭和集落形成，而在体内则能推动肿瘤生长和淋巴转移。从机制上看，IL-12p40可激活IL-12Rβ1/STAT3信号通路，进而增加MMP2和MMP9的表达。通过沉默IL-12Rβ1、抑制STAT3活性、敲低STAT3基因以及使用GM6001阻断MMP功能，均可减弱这些效应。

结论

IL-12p40通过IL-12Rβ1/STAT3/MMP相关通路促进口腔鳞状细胞癌的进展，这一机制值得进一步研究，以验证其作为治疗靶点的可行性。