TWIST1连接p53和MDM2，从而降低MDM2抑制剂的效力

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：TWIST1 bridges p53 and MDM2 and impairs the efficacy of MDM2 inhibitors

　　

摘要

背景

那些保留野生型TP53并依赖MDM2过表达来抑制p53反应的肿瘤，被视为适合使用MDM2抑制剂（MDM2i）进行治疗的理想候选对象。然而，迄今为止的临床试验结果并不理想，无进展生存期改善有限，这表明存在内在的耐药机制。基于我们之前关于TWIST1会减弱肉瘤中p53反应的研究，我们推测TWIST1可能在调节MDM2i的疗效中起作用。

方法

我们对大量野生型TP53肉瘤细胞模型进行了RNA测序，并结合细胞毒性检测。通过shRNA或CRISPR/Cas9介导的抑制手段以及异源TWIST1表达来实施干扰实验。在具有正常TWIST1功能和缺乏TWIST1功能的模型中，评估了MDM2i处理后的细胞存活率、信号通路激活情况以及转录谱变化。此外，还通过共沉淀实验、TurboID分析、分子对接实验以及体外和体内功能检测，来研究TWIST1、p53和MDM2之间的相互作用。

结果

TWIST1的表达与对多种MDM2i的敏感性降低相关。抑制TWIST1能够增强p53通路的激活以及细胞对MDM2i的死亡反应，而TWIST1过表达则会带来耐药性。从机制上来看，我们发现TWIST1可直接与p53和MDM2结合，形成三聚体复合物，从而促进p53与MDM2的相互作用，进而加速p53的降解，降低MDM2i的疗效。值得注意的是，一种能够促进TWIST1降解的化合物——哈敏，能够在提升MDM2i敏感性方面模拟TWIST1基因抑制的效果。

结论

TWIST1会使得野生型TP53肉瘤对MDM2i产生耐药性。靶向TWIST1可以恢复p53通路的激活，使肉瘤细胞对MDM2阻断更敏感，因此TWIST1有望成为预测疗效及寻找提高MDM2i疗效的治疗靶点的有力标志物。