BRD4/p300/SP1表观遗传级联反应可驱动小胶质细胞中P2X4R基因的转录，进而加剧神经性疼痛

《Journal of Neuroinflammation》：A BRD4/p300/SP1 epigenetic cascade drives microglial P2X4R transcription and promotes neuropathic pain

　　

摘要

在神经病理性疼痛中，嘌呤能受体P2X4R的持续上调与小胶质细胞活化密切相关，但染色质重塑与其功能失调之间的表观遗传机制尚不明确。本研究揭示了一种层级的表观遗传级联反应，该反应在神经损伤后能够促进脊髓小胶质细胞中P2X4R的转录激活。在保留神经损伤的小鼠模型中，小胶质细胞活化伴随着P2X4R以及组蛋白乙酰转移酶p300表达的增加，同时H3K9ac、H3K27ac、H4K5ac和H4K8ac等组蛋白乙酰化水平上升，P2rx4启动子区域的染色质可及性也增强。特异性删除小胶质细胞中的p300会减弱损伤引起的组蛋白乙酰化，并抑制P2X4R的上调。我们进一步发现，乙酰化识别因子BRD4会被招募到这些区域，与转录因子SP1协同作用来驱动P2rx4的转录，染色质分析结果也表明BRD4–p300–SP1轴是可以被诱导形成的。通过抑制p300（C646）或阻断BRD4（JQ1）来破坏这一级联反应，可以减轻脊髓神经炎症并缓解痛觉过敏。值得注意的是，用BzATP重新激活P2X4R几乎可以逆转BRD4抑制带来的镇痛效果，这表明P2X4R是这一通路中的关键下游效应分子。总体而言，这些研究结果支持p300–BRD4–SP1表观遗传级联反应将染色质重塑与小胶质细胞介导的神经病理性疼痛联系起来，为该通路提供了潜在的治疗靶点。

图形摘要

该示意图展示了p300依次介导H3和H4组蛋白的乙酰化，随后BRD4参与形成BRD4–p300–SP1转录级联反应，进而驱动P2rx4的转录激活，最终导致小鼠SNI模型（腰段L4–L6处的坐骨神经结扎）中脊髓背侧小胶质细胞活化并引发神经病理性疼痛。通过药物抑制p300（C646）或BRD4（JQ1）可以破坏这一通路，从而减弱小胶质细胞活化及疼痛症状。

在神经病理性疼痛中，嘌呤能受体P2X4R的持续上调与小胶质细胞活化密切相关，但染色质重塑与其功能失调之间的表观遗传机制尚不明确。本研究揭示了一种层级的表观遗传级联反应，该反应在神经损伤后能够促进脊髓小胶质细胞中P2X4R的转录激活。在保留神经损伤的小鼠模型中，小胶质细胞活化伴随着P2X4R以及组蛋白乙酰转移酶p300表达的增加，同时H3K9ac、H3K27ac、H4K5ac和H4K8ac等组蛋白乙酰化水平上升，P2rx4启动子区域的染色质可及性也增强。特异性删除小胶质细胞中的p300会减弱损伤引起的组蛋白乙酰化，并抑制P2X4R的上调。我们进一步发现，乙酰化识别因子BRD4会被招募到这些区域，与转录因子SP1协同作用来驱动P2rx4的转录，染色质分析结果也表明BRD4–p300–SP1轴是可以被诱导形成的。通过抑制p300（C646）或阻断BRD4（JQ1）来破坏这一级联反应，可以减轻脊髓神经炎症并缓解痛觉过敏。值得注意的是，用BzATP重新激活P2X4R几乎可以逆转BRD4抑制带来的镇痛效果，这表明P2X4R是这一通路中的关键下游效应分子。总体而言，这些研究结果支持p300–BRD4–SP1表观遗传级联反应将染色质重塑与小胶质细胞介导的神经病理性疼痛联系起来，为该通路提供了潜在的治疗靶点。

图形摘要

该示意图展示了p300依次介导H3和H4组蛋白的乙酰化，随后BRD4参与形成BRD4–p300–SP1转录级联反应，进而驱动P2rx4的转录激活，最终导致小鼠SNI模型（腰段L4–L6处的坐骨神经结扎）中脊髓背侧小胶质细胞活化并引发神经病理性疼痛。通过药物抑制p300（C646）或BRD4（JQ1）可以破坏这一通路，从而减弱小胶质细胞活化及疼痛症状。