通过SIRT2缺陷的小胶质细胞大型细胞外囊泡实现代谢重编程，可改善阿尔茨海默病病理状况

《Journal of Neuroinflammation》：Metabolic reprogramming via SIRT2-deficient microglial large extracellular vesicles ameliorates alzheimer’s pathology

　　

摘要

背景

目前针对阿尔茨海默病（AD）的疗法仅能缓解症状，这凸显出迫切需要能够阻止或逆转神经退行性的疾病修饰方法。由于外泌体具有突破血脑屏障并将复杂生物物质输送到中枢神经系统的能力，因此越来越受到作为治疗载体的关注。

方法

在本研究中，我们探讨了来自Sirtuin-2基因被稳定敲低的小胶质细胞的大外泌体是否具有与抑制SIRT2相关的神经保护作用。从SIRT2-KD小胶质细胞中提取的大外泌体被通过鼻部给药给APP/PS1小鼠。我们研究了小胶质细胞对大外泌体的摄取情况，以及随之而来的细胞代谢变化、向β-淀粉样蛋白斑块的迁移、吞噬活性，还有后续的病理和行为表现。同时通过蛋白质组学和乙酰化组学分析来了解大外泌体-SIRT2-KD所携带的分子成分。

结果

通过鼻部给药后，大外泌体-SIRT2-KD能被体内小胶质细胞轻易摄取。这些外泌体的摄取显著提升了小胶质细胞的生物能量水平，促使氧化磷酸化和糖酵解同时增强。这种代谢变化使得小胶质细胞更易聚集到β-淀粉样蛋白斑块处，且吞噬清除能力也得到提升。因此，接受治疗的小鼠β-淀粉样蛋白斑块沉积减少，突触功能得以恢复，认知缺陷也有所改善。蛋白质组学和乙酰化组学分析表明，大外泌体-SIRT2-KD富含与能量代谢和吞噬功能相关的蛋白质及乙酰化修饰，为观察到的代谢重编程提供了机制依据。

结论

综上所述，这些研究结果表明大外泌体是介导SIRT2敲低效应的关键囊泡亚型，同时也支持了一种以外泌体驱动小胶质细胞代谢重编程为核心的阿尔茨海默病无细胞治疗策略。

图形摘要

在慢性阿尔茨海默病中，小胶质细胞的代谢功能严重受损。我们的研究表明，由SIRT2-KD产生的大外泌体可通过输送特定的物质成分来挽救这种代谢紊乱。值得注意的是，这些物质中富含乙酰化的代谢酶，如DLDH和ATP5F1A。这类酶的传递推动了代谢重编程，恢复了小胶质细胞的生物能量水平，使其能够更好地发挥趋化作用并清除β-淀粉样蛋白。这些发现揭示了一种新的精准纳米疗法策略，即输送经功能改造的酶。

背景

目前针对阿尔茨海默病（AD）的疗法仅能缓解症状，这凸显出迫切需要能够阻止或逆转神经退行性的疾病修饰方法。由于外泌体具有突破血脑屏障并将复杂生物物质输送到中枢神经系统的能力，因此越来越受到作为治疗载体的关注。

方法

在本研究中，我们探讨了来自Sirtuin-2基因被稳定敲低的低密度脂蛋白样颗粒是否具有与抑制SIRT2相关的神经保护作用。从SIRT2-KD小胶质细胞中提取的这类颗粒被通过鼻部给药给APP/PS1小鼠。我们研究了小胶质细胞对这类颗粒的摄取情况，以及随之而来的细胞代谢变化、向β-淀粉样蛋白斑块的迁移、吞噬活性，还有后续的病理和行为表现。同时通过蛋白质组学和乙酰化组学分析来了解这类颗粒-SIRT2-KD所携带的分子成分。

结果

通过鼻部给药后，大外泌体-SIRT2-KD能被体内小胶质细胞轻易摄取。这些外泌体的摄取显著提升了小胶质细胞的生物能量水平，促使氧化磷酸化和糖酵解同时增强。这种代谢变化使得小胶质细胞更易聚集到β-淀粉样蛋白斑块处，且吞噬清除能力也得到提升。因此，接受治疗的小鼠β-淀粉样蛋白斑块沉积减少，突触功能得以恢复，认知缺陷也有所改善。蛋白质组学和乙酰化组学分析表明，大外泌体-SIRT2-KD富含与能量代谢和吞噬功能相关的蛋白质及乙酰化修饰，为观察到的代谢重编程提供了机制依据。

结论

综上所述，这些研究结果表明大外泌体是介导SIRT2敲低效应的关键囊泡亚型，同时也支持了一种以外泌体驱动小胶质细胞代谢重编程为核心的阿尔茨海默病无细胞治疗策略。

图形摘要

在慢性阿尔茨海默病中，小胶质细胞的代谢功能严重受损。我们的研究表明，由SIRT2-KD产生的大外泌体可通过输送特定的物质成分来挽救这种代谢紊乱。值得注意的是，这些物质中富含乙酰化的代谢酶，如DLDH和ATP5F1A。这类酶的传递推动了代谢重编程，恢复了小胶质细胞的生物能量水平，使其能够更好地发挥趋化作用并清除β-淀粉样蛋白。这些发现揭示了一种新的精准纳米疗法策略，即输送经功能改造的酶。