ICAM-1?CD51? CAFs通过OPN诱导的趋化因子分泌在结直肠癌中引发免疫抑制作用

《Journal of Translational Medicine》：ICAM-1?CD51? CAFs drive immunosuppression in colorectal cancer via OPN-triggered chemokine secretion

　　

摘要

背景

癌症相关成纤维细胞（CAFs）可通过免疫抑制促进结直肠癌（CRC）的发展，但它们在招募髓系细胞方面的功能异质性及具体机制仍不明确。

方法

通过功能筛选、转录组学和生物信息学分析，我们发现了在CRC中具有不同单核细胞招募能力的功能富集型CAF亚群。这些表面标志物通过免疫荧光、免疫组化和流式细胞术进行了验证。随后利用体外共培养和体内肿瘤模型研究了所识别出的CAF亚群的作用。动物模型被用来探讨ICAM-1⁺CD51⁺CAFs对CRC肿瘤生长和免疫细胞浸润的影响。此外，还通过细胞因子阵列分析、Western blotting以及生物信息学分析来探究其背后的信号通路。

结果

我们发现了一类功能富集型的CAF亚群，其特征为ICAM-1和CD51的共表达（ICAM-1?CD51? CAFs），这类细胞具有强大的单核细胞招募能力，能促使单核细胞转化为具有M2样表型和抑制功能的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）以及单核系髓系来源的抑制细胞（M-MDSCs）。在临床CRC样本中，ICAM-1?CD51? CAFs的丰度与肿瘤内的TAM浸润程度呈正相关。体内实验进一步证实，ICAM-1?CD51? CAFs会促进肿瘤内TAMs和MDSCs的积累，从而加速肿瘤进展。从机制上来看，CD51整合素与骨桥蛋白（OPN）的结合激活了CAFs内的FAK/p38 MAPK通路，进而增强了MCP-3、CXCL5和IL-6等关键细胞因子的分泌，这些细胞因子负责调控髓系细胞的招募和分化。

结论

我们的研究表明，ICAM-1?CD51? CAFs通过OPN/CD51-FAK/p38 MAPK轴调节细胞因子分泌，进而参与CRC中髓系细胞的招募和分化。针对这一CAF亚群开展治疗可能是一种有效的CRC治疗策略，值得进一步研究。