分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）可减轻肌萎缩侧索硬化症中TLR4/NF-κB介导的神经炎症：一种与神经病理学相关的候选分子

《Molecular Medicine》：Secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) attenuates TLR4/NF-κB-mediated neuroinflammation in amyotrophic lateral sclerosis: a candidate molecule associated with neuro-pathology

　　

摘要

背景

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种由神经炎症驱动的进行性致命神经退行性疾病，这种炎症涉及活化的小胶质细胞和星形胶质细胞，进而加速运动神经元的丢失。虽然分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）具有免疫调节作用，但其在ALS发病机制中的具体角色尚未完全明确。本研究旨在探讨SLPI在ALS模型中的表达模式及其功能意义。

方法

该研究使用SOD1^G93A小鼠，分析不同疾病阶段腓肠肌、腰椎脊髓及血清中SLPI表达的时空动态变化。通过siRNA在BV2（小胶质细胞）、MA（星形胶质细胞）和NSC-34（运动神经元）细胞系中敲低SLPI，进行了体外功能检测。此外，还将重组SLPI蛋白应用于经LPS刺激的BV2细胞，以研究其对TLR4/NF-κB信号通路的影响。

结果

在SOD1^G93A小鼠中，从无症状期（60天）到晚期（130天），腓肠肌中的SLPI水平显著上升。在腰椎脊髓中，SLPI最初有短暂升高，但在疾病晚期急剧下降；晚期血清中的SLPI水平也出现类似显著降低。在体外实验中，敲低SLPI会加剧这三种细胞类型中的促炎细胞因子生成，并降低NSC-34运动神经元的抗氧化能力。从机制上来看，重组SLPI通过调控TLR4/NF-κB通路减轻了BV2细胞中的炎症反应。

结论

SLPI水平的动态变化表明，它有可能作为疾病分期的候选分子。同时，其在调节炎症方面的保护作用意味着，它有望成为缓解ALS相关神经炎症的潜在治疗药物。