将人类iPSC衍生的小胶质细胞移植到缺乏前颗粒蛋白的小鼠体内，可改善其神经病理学表现及神经回路功能异常

《Molecular Neurodegeneration》：Transplantation of human iPSC-derived microglia ameliorates neuropathology and circuit dysfunction in progranulin-deficient mice

　　

摘要

额颞叶痴呆（FTD）是导致早发性神经退行性病变的主要疾病，其特点为行为、情绪和认知功能逐渐衰退。成粒细胞蛋白单倍体不足是家族性FTD的主要遗传原因，它会扰乱多种细胞类型的溶酶体功能、脂质代谢、自噬作用以及神经免疫信号传导。越来越多的证据表明，小胶质细胞对成粒细胞蛋白的缺失尤为敏感，会出现补体活化增强，进而引发TDP-43蛋白异常及神经元功能障碍。在此，我们通过将人类诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞前体移植到成粒细胞蛋白（Grn）缺乏的小鼠体内，研究仅在小胶质细胞中恢复成粒细胞蛋白的生物学作用。我们发现，移植野生型人类小胶质细胞而非Grn缺乏型细胞，能够提升全脑范围内的成粒细胞蛋白水平，使小胶质细胞的转录状态恢复正常，同时改善因成粒细胞蛋白缺失而导致的病理、功能及行为方面的问题。由于在该系统中人类小胶质细胞是成粒细胞蛋白的唯一来源，这些研究结果表明，小胶质细胞中的成粒细胞蛋白足以恢复成粒细胞蛋白缺乏的FTD模型中细胞、神经回路及行为方面的平衡状态。更广泛地说，这项工作强调了成粒细胞蛋白在维持大脑功能方面所发挥的核心作用，并为研究FTD及相关神经退行性疾病中小胶质细胞特有的机制提供了框架。