FOSL1表达上调通过调控依赖GPX4的铁死亡机制，促使缺血/再灌注引起的急性肾损伤发生

《Biology Direct》：FOSL1 upregulation contributes to ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury by regulating GPX4-dependent ferroptosis

　　

摘要

Fos样抗原1（FOSL1）与急性肾损伤（AKI）的发病机制有关，但其具体作用机制尚不明确。在本研究中，我们探讨了FOSL1在缺血再灌注（I/R）诱导的AKI背景下对铁死亡和炎症调控的作用。研究结果表明，肾脏I/R会导致肾组织损伤和肾功能下降，同时FOSL1表达升高；而在小鼠中通过FOSL1基因敲除可有效改善这些状况。FOSL1基因敲除后，I/R模型小鼠体内的促炎细胞因子水平及CD4⁺ T细胞数量均有所下降。此外，FOSL1基因敲除还能降低ROS、MDA和Fe2?水平，提高GSH水平，并使酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴的表达恢复正常。与体内实验结果一致，抑制FOSL1可减轻由氧糖剥夺再供氧（OGD/R）、erastin或与CD4⁺ T细胞共培养所引发的HK-2细胞铁死亡。值得注意的是，在HK-2细胞中敲低GPX4可逆转FOSL1敲低所带来的抗铁死亡效应，这说明GPX4是FOSL1的关键下游分子。另外，双荧光素酶报告基因检测和染色质免疫沉淀实验进一步证实，FOSL1可直接与GPX4启动子结合，抑制其转录。综上所述，抑制FOSL1可通过调节GPX4的转录来增强细胞对铁死亡的抵抗力，从而缓解I/R诱导的AKI。