ANKRD49通过激活MEF2A/PD-L1轴促进肺腺癌的免疫逃逸

《Biology Direct》：ANKRD49 promotes immune evasion in lung adenocarcinoma by activating the MEF2A/PD?L1 axis

　　

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是肺腺癌（LUAD），对免疫检查点抑制剂的初始耐药率很高，这凸显出需要阐明其免疫逃逸的分子机制。在本研究中，我们发现ANKRD49是调控LUAD中PD?L1表达及免疫抑制的关键因子。通过对临床LUAD样本的免疫组化分析，发现高水平的ANKRD49表达与CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润减少、FOXP3⁺调节性T细胞增多以及PD?L1水平升高相关。功能实验表明，在LUAD细胞中过表达ANKRD49会抑制T细胞的细胞毒性，促进T细胞凋亡，并降低体外条件下颗粒酶B和IFN?γ的生成。从机制上讲，ANKRD49通过其第二个锚定重复结构域直接与转录因子MEF2A结合，上调MEF2A的表达，进而使其在PD?L1启动子的两个特定位置发挥转录活性。染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因实验进一步证实，MEF2A在ANKRD49的调控下直接激活PD?L1的转录。在皮下移植及转移性小鼠模型中，ANKRD49的过表达会加速肿瘤生长和转移，而阻断PD?L1则能逆转这些效应并恢复抗肿瘤免疫功能。综上所述，我们的研究确立了ANKRD49–MEF2A–PD?L1轴作为LUAD中免疫逃逸的新驱动因素，并指出ANKRD49的锚定重复结构域2可能是克服免疫疗法耐药性的潜在治疗靶点。