阿尔茨海默病中的食欲素、睡眠与认知：非快速眼动振荡活动与神经弹性

《Neurology》：Orexin, Sleep, and Cognition in Alzheimer Disease: Non-REM Oscillatory Activity and Neural Resilience

　　

背景与目的：睡眠-觉醒失调与脑脊液（CSF）中升高的食欲素已被认为与阿尔茨海默病（AD）相关。睡眠纺锤波（SPs）与慢振荡（SOs）与认知和神经退行性变相关；然而，在症状性AD中，它们与CSF食欲素浓度之间的关系尚未得到表征。研究人员调查了非快速眼动（NREM）SP-SO活动是否与CSF食欲素相关，以及这些振荡特征是否调节了食欲素、认知、神经精神症状严重程度与AD生物标志物之间的关联。方法：这项前瞻性观察队列研究在西班牙Lleida的一家三级记忆诊所进行。年龄≥60岁且经生物标志物确认为轻中度AD（符合美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会标准）的个体接受了夜间多导睡眠图（PSG）监测和早晨CSF采样。使用经过验证的自动化算法并经独立验证和视觉质量控制来检测SP和SO。对CSF进行了食欲素A、淀粉样蛋白-β₄₂（Aβ₄₂）、磷酸化tau₁₈₁（pTau₁₈₁）、总tau和YKL-40的检测。在36个月内纵向评估了认知表现（阿尔茨海默病评估量表-认知子量[ADAS-Cog]、简易精神状态检查[MMSE]、加州言语学习测试[CVLT]、ROCF测试）和神经精神症状（NPI）。使用带有稳健估计器的广义线性模型检查关联，并对年龄、性别、Aβ₄₂和呼吸暂停低通气指数进行了调整。使用错误发现率校正控制多重比较。交互项评估了调节效应。结果：共纳入60名参与者（30名女性；平均年龄74.7岁）。更长的SO持续时间和更高的SP密度及功率与更低的CSF食欲素浓度相关（SP密度：β = ?187.37 pg/mL，95% CI ?344.93至?29.80）。食欲素与整体睡眠连续性指标无关。更高的CSF食欲素浓度与更差的整体认知（ADAS-Cog：β = 0.014，95% CI 0.003–0.024；MMSE：β = ?0.01，95% CI ?0.011至?0.004）和更严重的神经精神症状（NPI：β = 0.03，95% CI 0.011–0.041）相关。更高的食欲素还与更高的pTau₁₈₁（β = 0.11，95% CI 0.04–0.19）、总tau和YKL-40（β = 0.37，95% CI 0.17–0.57）相关。观察到显著的食欲素 × SP-SO交互作用，即更大的振荡活动减弱了食欲素与认知结果之间的不良关联，且独立于Aβ₄₂和tau。讨论：在生物标志物确认的AD中，NREM SP和SO活动与CSF食欲素浓度相关，并调节食欲素与纵向认知及神经精神结果之间的关联。局限性包括观察性设计及缺乏对照组，这阻碍了因果推断并限制了相对于正常衰老的背景化。NREM振荡指标和食欲素浓度可作为疾病监测和治疗靶向的互补生理标志物。

研究背景与意义：睡眠障碍影响着多达三分之二的阿尔茨海默病（AD）患者，已被日益认为是AD进展的后果及促成因素。既往证据表明，睡眠不足或碎片化会损害β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的类淋巴系统清除，并导致非快速眼动（NREM）睡眠微结构振荡特征（即睡眠纺锤波[SP]和慢振荡[SO]）的退化。这些特征对记忆巩固和皮层网络稳定性至关重要，其破坏被认为是认知衰退的生理标志物。此外，食欲素作为一种在下丘脑外侧产生的神经肽，可能通过调节觉醒、情感和认知相关回路影响AD病理生理学。虽然食欲素受体拮抗剂已被批准用于治疗失眠，并在AD模型中显示出认知益处，但关于脑脊液（CSF）食欲素与AD生物标志物及NREM睡眠微结构之间的相互作用仍存在知识空白。目前关于CSF食欲素的研究结果不一，且大多依赖主观睡眠报告或宏观睡眠指标，尚未有研究探讨CSF食欲素与NREM睡眠微结构在经生物标志物确认的症状性AD中的关系，以及它们对纵向临床预后的综合影响。为此，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，探讨CSF食欲素浓度、NREM睡眠微结构、认知、神经精神症状严重程度与神经退行性变生物标志物之间的关系。研究发现，在轻中度AD患者中，NREM振荡活动与CSF食欲素浓度相关，并调节食欲素与纵向认知及神经精神预后之间的关联。该研究揭示了下丘脑分泌素信号与NREM睡眠微结构之间存在具有生理和临床意义的耦合，为疾病监测和治疗干预提供了新的潜在生理靶点。论文发表在国际权威医学期刊《Neurology》上。

关键技术与方法：本研究样本队列来源于西班牙Lleida某三级记忆诊所的前瞻性队列，纳入60名年龄≥60岁且经生物标志物确认的轻中度AD患者。研究人员采用34通道夜间多导睡眠图（PSG）进行睡眠监测，并使用自动化算法对NREM2和NREM3期的SP和SO进行定量检测，通过均方根和带通滤波提取其密度、持续时间及功率等指标。次日早晨采集CSF，利用放射免疫测定法测量食欲素-A浓度，并使用ELISA试剂盒检测Aβ₄₂、pTau₁₈₁、总tau和YKL-40等生物标志物。采用广义线性模型并结合稳健估计器及错误发现率（FDR）校正分析变量间关联，同时引入交互项以评估SP和SO活动的调节效应。

研究结果：

睡眠振荡与CSF食欲素之间的关联
通过广义线性模型分析PSG记录的振荡指标与CSF食欲素浓度，发现更长的SO持续时间以及更高的SP密度和功率与较低的CSF食欲素浓度显著相关。相反，食欲素水平与总睡眠时间（TST）、睡眠效率（SE）等整体睡眠连续性指标无明显关联。这表明在AD患者中，食欲素与睡眠的联系体现在NREM微结构层面，而非宏观睡眠总量上。

食欲素与认知或神经精神预后的关系
通过纵向跟踪36个月的临床评估，发现基线时较高的CSF食欲素浓度预示着更差的整体认知表现（如ADAS-Cog评分增高、MMSE评分降低）、更差的言语和视觉记忆以及更严重的神经精神症状（NPI评分恶化）。同时，较高的食欲素浓度还与CSF中pTau₁₈₁、总tau及神经炎症标志物YKL-40水平升高显著相关，表明食欲素与AD相关的神经退行性变和神经炎症标志物伴发出现。

调节分析
通过构建包含交互项的统计模型，观察到食欲素与NREM睡眠振荡活动对认知和神经精神预后存在显著的调节作用。较高的食欲素浓度虽具有不良影响，但更强的SP和SO活动能够减弱食欲素与认知衰退及NPI恶化之间的不良关联，且该调节效应独立于Aβ₄₂和pTau₁₈₁水平。

NREM振荡的相互缓冲效应
通过反向验证分析，发现多种SP和SO特征能够减轻较高食欲素浓度对认知和行为的有害影响。更强的SP活动及更长持续时间的SO能够缓冲由食欲素引起的全局认知、言语记忆、视觉记忆衰退及神经精神症状恶化。这些相互缓冲效应提示，NREM振荡活动赋予了大脑对抗食欲素相关衰退的神经弹性。

讨论与结论：研究表明，在经生物标志物确认的轻中度AD患者中，较高的CSF食欲素浓度与较差的认知表现和更严重的神经精神症状纵向恶化相关，而保留较好的NREM SP和SO活动则与较好的预后相关，并能够缓冲上述不良反应。尽管研究受限于观察性设计及缺乏正常对照组，且未直接评估类淋巴清除功能，但这些发现证实了食欲素与NREM睡眠微结构之间存在关键耦合。NREM振荡和CSF食欲素浓度可作为互补的生理标志物，为疾病监测和治疗干预（如双食欲素受体拮抗剂[DORA]试验）提供具有临床前景的靶点。未来的干预性研究在调节食欲素时需审慎评估剂量与患者选择，并可考虑通过非食欲素途径增强NREM振荡以支持AD患者的认知功能。