《Neurology》：Two-Year Retention of Benefits After Paired Vagus Nerve Stimulation in Stroke: Follow-Up of the VNS-REHAB Randomized Clinical Trial
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目的：配对迷走神经刺激（Paired Vagus Nerve Stimulation, VNS）可改善缺血性卒中慢性期人群短期上肢（Upper Extremity, UE）功能。由于卒中人群需要持续的功能改善，研究人员考察了配对VNS在损伤、活动、参与及生活质
目的：配对迷走神经刺激（Paired Vagus Nerve Stimulation, VNS）可改善缺血性卒中慢性期人群短期上肢（Upper Extremity, UE）功能。由于卒中人群需要持续的功能改善，研究人员考察了配对VNS在损伤、活动、参与及生活质量方面的长期效应。方法：本研究是对三联盲、假刺激对照、随机VNS-REHAB关键试验2年数据的事后分析。受试者在接受完整治疗方案（真刺激Active或假刺激Control VNS）后，继续至少2年的自我激活主动刺激。在多个时间点评估Fugl-Meyer上肢评定量表（Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremity, FMA-UE）、Wolf运动功能测试（Wolf Motor Function Test, WMFT）、参与度和生活质量结局。结果：共获得49例受试者的汇总2年结局数据。在2年时，FMA-UE评分较基线改善7.51分（95% CI 5.80–9.22；p < 0.001），WMFT评分改善0.63分（0.50–0.75；p < 0.001）。在2年时，7项参与度和生活质量指标中有5项较基线显著改善。在受试者子集（n = 16）中，改善效应在3年时仍得以保留。讨论：上肢损伤与功能至少2年的持续改善，使其成为缺血性卒中后慢性手臂与手部缺陷特定亚群的重要治疗选择。试验注册信息：ClinicalTrials.gov/study/NCT03131960。
该研究围绕缺血性卒中慢性期上肢功能障碍的长期治疗需求展开。卒中作为一种慢性疾病，常导致多数幸存者持续性功能丧失与生活质量下降，随着卒中后残疾人群寿命延长，具备持久获益的治疗手段对于维持功能性独立与福祉至关重要。此前研究人员已在VNS-REHAB关键性假刺激对照三联盲随机试验中报道了植入式配对迷走神经刺激（Paired Vagus Nerve Stimulation, VNS）对缺血性卒中人群上肢（Upper Extremity, UE）损伤与功能的安全性和有效性，阳性结果促使配对VNS（Vivistim Paired VNS System, MicroTransponder Inc., Austin, TX）获批用于治疗缺血性卒中慢性期相关的中度至重度上肢运动缺陷，后续研究亦显示其在损伤、活动、患者报告结局及生活质量指标上的改善在1年时得以维持。鉴于临床亟需超过1年的长期证据，研究人员对VNS-REHAB试验可用受试者开展了超过1年的长期结局分析，论文发表于《Neurology》。
为开展研究，研究人员采用的关键技术方法包括：基于三联盲、假刺激对照、随机VNS-REHAB关键试验设计，样本来源于美国与英国19个中心的原始108例受试者（53例Active VNS，55例Control），所有受试者均植入VNS装置并随机分组，完成6周共18次门诊上肢康复及3个月每日30分钟治疗师设计的家庭自我激活治疗，对照组在完成90天评估后交叉进入主动VNS配对康复阶段，随后所有受试者进入长期阶段持续自我激活主动VNS；结局指标涵盖FMA-UE、Wolf运动功能测试-功能能力量表（Wolf Motor Function Test-Functional Ability Scale, WMFT-FAS）及7项患者报告结局指标（Patient-Reported Outcome Measures, PROMs），包括卒中影响量表-日常生活活动与手部亚量表（Stroke Impact Scale-Activity of Daily Living and Hand subscales, SIS-ADL, SIS-Hand）、运动活动日志-使用量与运动质量量表（Motor Activity Log-Amount of Use and Quality of Movement scales, MAL-AOU, MAL-QOM）、卒中特异性生活质量量表（Stroke Specific-Quality of Life scale, SS-QOL）、EQ-5D及贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）；统计分析针对具有2年结局的49例汇总数据（所有受试者在长期阶段均接受过主动配对VNS），采用带随机个体截距的线性混合效应回归模型分析重复测量并处理缺失数据，控制年龄、性别、卒中后时间及瘫痪侧，对7项PROMs采用Bonferroni校正多重比较，依据最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）构建受试者应答特征，使用RStudio（version 2025.05.1）进行分析，p < 0.05为显著差异。
研究结果如下：
引言（Introduction）：研究人员指出卒中后长期功能障碍需持久治疗获益，前期VNS-REHAB试验证实配对VNS短期有效且1年获益维持，因此开展超过1年的长期随访分析以提供长期证据。
方法（Methods）：VNS-REHAB为三联盲假刺激对照关键试验，依从赫尔辛基宣言，于美英19中心开展。受试者纳入标准为22–80岁、单侧幕上缺血性卒中、FMA-UE评分20–50/66且有主动腕/指活动。所有108例受试者植入VNS装置，随机分Active或Control组，完成6周18次门诊高重复个体化任务导向渐进康复及3个月家庭自我激活治疗；Control组在90天评估后交叉接受主动VNS配对康复同方案及自我激活期同评估日程，之后进入长期阶段；Active组在长期阶段持续自我激活主动VNS；所有受试者在完成主动VNS第90天评估后进入长期阶段（Active组约随机后135天，Control组约279天），长期阶段两组均被指导持续自我激活VNS，评估点为完成主动VNS后1年、2年，部分有3年数据。结局指标为FMA-UE、WMFT-FAS及上述7项PROMs。统计针对49例2年数据汇总分析（所有受试者在长期阶段均接受主动配对VNS），以原始基线为参照，采用带随机截距线性混合效应模型，控制协变量，PROMs做Bonferroni校正，依MCID构建应答特征，RStudio分析，p < 0.05显著。试验注册ClinicalTrials.gov NCT03131960，各中心IRB批准，受试者书面知情同意。
结果（Results）：49例原始108例中完成2年随访；缺失多因SARS-CoV-19大流行限制（长期访视多在2020–2022年），纳入与排除者基线无差异。2年评估时，FMA-UE较基线平均改善7.51分（95% CI 5.80–9.22；p 0.001），WMFT-FAS改善0.63分（0.50–0.75；p 0.001）；具3年数据的16例中，FMA-UE改善7.47分（4.84–10.11；p 0.001），WMFT-FAS改善0.69分（0.50–0.89；p < 0.001）；年龄、性别、卒中后时间、瘫痪侧与FMA-UE或WMFT变化无显著关联；1年至2年间FMA-UE与WMFT改善保持稳定；49例中37例（76%）在2年时FMA-UE与/或WMFT达临床有意义改善；2年时7项参与与生活质量指标中5项（SIS-ADL、SIS-Hand、MAL-AOU、MAL-QOM、SS-QOL）较基线显著改善。
讨论（Discussion）：研究发现配对VNS为中重度慢性缺血性卒中提供持久上肢运动功能长期改善；上肢损伤与功能及参与、生活质量的长期临床有意义获益支持其临床相关性；许多慢性卒中干预仅获短暂增益，而随时间持久的持久改变反映神经系统功能根本性转变，是治疗开发与临床实践重点；长期门诊外自我激活VNS参与可能是持续获益关键，促进个体责任与动机；居家与社区情境特异治疗任务初期由方案推动，随时间过渡为自然恢复有价值日常活动，促成数年持续改善；超3/4受试2年达临床有意义上肢增益；部分受试在1至2年间继续获得有意义改善（进一步达MCID或首次在2年达标），提示不仅疗效持久保留，持续参与配对VNS任务可能带来继续恢复；研究局限为长期阶段无对照比较、评估非盲，且缺乏第2年自我激活治疗参与性质与频率数据以解释个体间长期保留差异。
研究结论部分翻译：这些发现表明，配对VNS治疗可为中度至重度慢性缺血性卒中患者的上肢运动功能提供持续的长期改善。在上肢运动损伤与功能方面观察到的持久、具有临床意义的增益，以及在参与度和生活质量方面的改善，支持了配对VNS治疗获益的临床相关性。值得注意的是，尽管许多慢性卒中干预措施可能产生暂时性增益，但随着时间推移持久的、持续存在的改变反映了神经系统功能的根本性转变，这一特征是治疗开发和临床实践中的优先事项。持续参与门诊外的自我激活VNS治疗可能是观察到的持续获益的关键贡献因素，并且是该干预措施的一个值得注意的组成部分，因为它为个体责任和动机提供了途径。在家庭与社区中进行情境特异的治疗性任务最初可能由治疗方案促进，但随着时间的推移，可能会过渡到自然恢复有价值的日常活动，从而有助于数年间的持续改善。我们的2年结果强化了配对VNS治疗的价值。超过四分之三的受试者在2年时实现了具有临床意义的上肢增益。值得注意的是，一部分个体在1年至2年间表现出具有临床意义的改善，包括在此时段内进一步达到MCID水平增益或在2年时首次达到MCID标准的受试者（其在1年时未达到）。这些发现不仅提示治疗效应的持久保留，还提示部分随时间持续参与配对VNS任务的个体存在继续恢复的可能性。本研究的局限性在于缺乏对照比较物以及长期阶段评估的非盲性质。关于受试者在第2年期间参与自我激活治疗的性质或频率的数据极少，尽管此类细节有助于解释功能增益长期保留的个体间差异。
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