APOE基因型、种族与痴呆之间的关联：基于7项人群队列研究的分析

《Neurology Genetics》：The Association Between APOE Genotype, Race, and Dementia: An Analysis of 7 Population-Based Cohort Studies

　　

背景与目的：载脂蛋白E（APOE）单倍型已知与痴呆相关，其中ε4单倍型与较高风险相关。已有研究提示APOE ε2等位基因是痴呆的保护因素。然而，关于纯合子APOE ε2/ε2基因型效应的数据有限，这可能是因为APOE ε2/ε2基因型的罕见性。此外，APOE基因型与痴呆之间的关联可能因自我报告种族而异。研究人员旨在探讨APOE基因型与痴呆总体及按自我报告种族分层的关联，重点关注ε2单倍型的潜在保护效应及种族差异。方法：研究人员使用了来自痴呆风险预测汇总项目（Dementia Risk Prediction Pooling Project, DRPP）的7项大型、社区为基础的前瞻性队列研究数据：年龄、基因/环境易感性-雷克雅未克研究（AGES-Reykjavik）、Whitehall II研究、社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）、心血管健康研究（CHS）、檀香山-亚洲老龄化研究（HAAS）、多种族动脉粥样硬化研究（MESA）以及弗雷明汉心脏研究（FHS）及其相关队列。采用Cox比例风险模型，按APOE基因型总体及自我报告种族估算痴呆的原因特异性风险比（cause-specific hazard ratio）。结果：研究纳入45,022名参与者（10%亚洲人、15%黑人、75%白人，52%男性），基线平均年龄为56岁（标准差：14.5）。与APOE ε3/ε3基因型参与者相比，ε2/ε3基因型参与者痴呆风险较低（HR: 0.87, 95% CI 0.80–0.96）。与ε3/ε3基因型相比，ε2/ε2基因型显示出潜在保护效应（HR: 0.98, 95% CI 0.71–1.37）。这些关联在黑人和白人参与者中相似。与ε3/ε3基因型相比，ε4/ε4基因型的有害效应在总体及黑人和白人参与者中均观察到。APOE ε4/ε4基因型参与者痴呆发病年龄比APOE ε3/ε3基因型参与者早约8年。讨论：在这个大型汇总队列中，至少携带一个APOE ε2等位基因与总体及按自我报告种族分层的较低痴呆风险相关，提示存在保护效应。APOE ε4/ε4基因型与更早的痴呆发病年龄相关，且存在种族差异。

**论文解读：APOE基因型、种族与痴呆风险的关联——基于7项人群队列研究的综合分析**

**研究背景**

痴呆症（dementia）是一种严重的神经退行性疾病，严重影响患者生活质量并带来巨大社会负担。载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因是阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）及相关痴呆症最明确的遗传风险因子之一。APOE基因存在3个常见单倍型：ε2、ε3和ε4。大量证据表明，APOE ε4等位基因携带者（ε3/ε4或ε4/ε4基因型）具有更高的死亡率和痴呆风险，且发病年龄更早，其中ε4/ε4纯合子风险最高。相反，APOE ε2等位基因携带者（ε2/ε2或ε2/ε3基因型）被认为寿命更长、痴呆发病年龄更大，提示其对认知衰退和痴呆具有保护作用。然而，关于ε2/ε2纯合子的研究结果因样本量过小而不一致——ε2等位基因频率仅为1%，ε2/ε2纯合子在人群中占比约1%，导致难以获得足够样本量来明确其与痴呆风险的关联。此外，部分研究提示APOE基因型与痴呆的关联在不同种族和族裔间存在差异，但很少有研究具备足够的多样性来检验这一关联，尤其是针对ε2/ε2纯合子。现有研究多采用混合设计（横断面、病例对照、队列和家系研究）及不同来源的参与者（社区/人群、临床/医院、尸检/脑库），且以老年人群为主，结果可能不适用于基于人群的样本。因此，需要大样本的纵向人群研究来按种族和族裔调查APOE基因型与痴呆的关联，以提供准确效应估计。

**研究目的与意义**

本研究旨在探讨APOE基因型与痴呆风险的关联，特别关注ε2/ε2基因型的潜在保护效应，并分析自我报告种族在其中的作用，以及APOE基因型对痴呆发病年龄的影响。通过汇总来自痴呆风险预测汇总项目（Dementia Risk Prediction Pooling Project, DRPP）中7项基于人群的前瞻性研究的个体数据，研究获得了足够样本量进行种族分层分析。该论文发表在《Neurology Genetics》上，其重要意义在于：首次在大型纵向人群队列中系统检验了APOE ε2/ε2基因型与痴呆风险的种族差异，并提供了更可推广的效应估计，为理解遗传因素与种族多样性在痴呆易感性中的交互作用提供了重要证据。

**主要关键技术方法**

1. **数据来源与样本队列**：研究人员从DRPP的7项基于社区的前瞻性队列研究中纳入45,022名参与者，包括：年龄、基因/环境易感性-雷克雅未克研究（AGES-Reykjavik）、Whitehall II研究、社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）、心血管健康研究（CHS）、檀香山-亚洲老龄化研究（HAAS）、多种族动脉粥样硬化研究（MESA）和弗雷明汉心脏研究（FHS）及其相关队列。参与者按自我报告种族分为白人、黑人和亚洲人。基线平均年龄56.5岁，52%为男性，75%为白人。
2. **APOE基因分型**：通过rs7412和rs429358两个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）估算APOE单倍型，确定ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4六种基因型。
3. **痴呆判定**：各队列采用不同方案，包括认知测试、神经检查、电话访谈、代理人访谈、共识诊断（AGES-Reykjavik、ARIC、CHS、FHS、HAAS），或国际疾病分类（International Classification of Disease, ICD-10）编码（Whitehall、MESA）等。
4. **统计分析方法**：采用Cox比例风险模型估算原因特异性风险比（cause-specific hazard ratio, HR），以ε3/ε3为参照，调整年龄、性别、队列、教育及心血管危险因素。采用Weibull加速失效时间（accelerated failure time, AFT）模型估算中位发病年龄。考虑死亡作为竞争风险，采用Fine & Gray亚分布比例风险模型进行敏感性分析。数据通过多水平联合建模多重插补处理缺失值。

**研究结果**

**人口学特征**
研究人群基线特征显示，APOE ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4基因型频率分别为0.7%、12.1%、2.5%、60.3%、22.3%和2.1%。种族间基因型分布存在差异：ε2/ε2在黑人中最高（1.2%），ε4/ε4也在黑人中最高（4.3%）。

**APOE基因型与痴呆风险**
在919,149人-年随访（中位18.1年）中，6,254人确诊痴呆。粗发病率显示，ε3/ε3组为5.89/1000人-年，ε2/ε3组较低（5.11/1000人-年），ε3/ε4和ε4/ε4组较高。调整后Cox模型结果显示：与ε3/ε3相比，ε2/ε2基因型未显著降低痴呆风险（HR: 0.98, 95% CI 0.71–1.37），但ε2/ε3基因型具有保护作用（HR: 0.87, 95% CI 0.80–0.96）；ε3/ε4（HR: 1.86, 95% CI 1.76–1.97）和ε4/ε4（HR: 3.64, 95% CI 3.22–4.12）基因型显著增加风险。按种族分层后，ε2/ε3的保护作用仅在白人中显著（HR: 0.86, 95% CI 0.78–0.96）；ε4/ε4在黑人中风险比为2.56（95% CI 2.01–3.27），在白人中为4.00（95% CI 3.45–4.62），提示种族间差异；亚洲人中ε4携带与痴呆无显著关联（HR: 1.27, 95% CI 0.97–1.66）。敏感性分析中，单独分析等位基因携带状态表明，ε2携带（vs ε4/ε4）具有保护作用（HR: 0.26, 95% CI 0.23–0.30），ε3携带也有保护但较弱。

**痴呆发病年龄**
调整后，ε2/ε3基因型参与者中位发病年龄最大（94.02岁，95% CI 93.48–94.56），ε2/ε2其次（93.51岁，95% CI 91.45–95.57）。ε4/ε4基因型中位发病年龄（85.53岁，95% CI 84.84–86.22）比ε3/ε3（93.18岁，95% CI 92.92–93.45）早约8年。按种族比较，黑人在几乎所有基因型（除ε2/ε2外）中位发病年龄均低于白人，例如ε3/ε3黑人90.00岁 vs 白人93.20岁。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究进一步理解了APOE ε2/ε2基因型对痴呆风险的影响。尽管未发现ε2/ε2的显著保护效应，但效应方向指向保护，且ε2/ε3的显著保护作用与既往研究一致。研究中ε2等位基因携带比ε3携带更有效，提示ε2可能比ε3更具保护性。种族分析显示，黑人中ε4/ε4的绝对风险最高，但相对风险增幅小于白人，表明黑人较高的痴呆风险可能源于其他因素而非APOE ε4等位基因。本研究还发现，ε4/ε4基因型与更早的发病年龄相关，且黑人发病早于白人。研究强调，种族是社会建构，不能替代遗传变异，分析中纳入队列作为协变量部分控制了混杂因素。

研究结论翻译如下：在这项大型汇总队列研究中，参与者的APOE ε2/ε3基因型与显著较低的痴呆风险相关，而ε2/ε2基因型的潜在保护效应因估计不精确尚无法得出结论。自我报告为亚洲人、黑人和白人的参与者中，APOE ε4/ε4基因型与更高的痴呆风险相关，且白人中关联最强，表明ε4/ε4基因型相关痴呆风险的相对增加因种族而异。APOE ε2/ε3基因型在黑人和白人中均与较低风险相关，但ε2/ε2基因型在两组中均未显示风险降低。平均而言，ε4/ε4基因型参与者痴呆发病年龄比ε3/ε3参与者早约8年，且除ε2/ε2外，黑人在所有APOE基因型中的中位发病年龄均低于白人。这项综合研究强调了在理解疾病易感性时考虑遗传因素和种族多样性的重要性，并证实了APOE ε3/ε4和ε4/ε4基因型对痴呆风险的显著影响，以及ε2/ε3基因型的保护效应。研究结果强调在痴呆遗传因素研究中考虑种族多样性的重要性，并有助于更好地理解APOE ε2/ε2和ε2/ε3基因型对痴呆风险的影响。