《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Application of deep learning in prognostic prediction of non-small cell lung cancer
非小细胞肺癌（NSCLC）具有高异质性特征。传统的TNM分期等预后评估方法难以准确表征患者的生存差异，临床上迫切需要更高效的个体化预测工具。深度学习凭借其强大的自动特征提取和非线性建模能力，在处理多模态医学数据方面展现出显著优势，已成为NSCLC预后研究的核心技术方向。本文综述了深度学习在NSCLC预后预测中的研究进展，梳理了CT/PET-CT影像、病理全切片图像（WSI）、基因组学及临床数据等核心模态的技术特点与挑战，分析了二维/三维卷积神经网络（2D/3D CNNs）、多示例学习（MIL）、图卷积网络（GCNs）、深度生存模型及Transformer等关键架构的设计逻辑与适用场景，并阐述了多模态融合从早期拼接、晚期融合到注意力交互、张量融合及图交互建模的演进路径。同时介绍了梯度加权类激活映射（Grad-CAM）和SHapley可加性解释（SHAP）等模型可解释性技术的应用现状。在此基础上，本文总结了当前研究在数据异质性、小样本过拟合、可解释性验证不足、深度多模态融合缺失及临床泛化验证薄弱等方面的瓶颈，并展望了未来的发展方向。本文旨在为医学人工智能领域的研究人员提供技术参考，推动具有临床可转化性的高精度NSCLC预后预测模型的发展。
1 引言
肺癌是全球癌症发病与死亡的主要原因之一，其亚型非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。肿瘤分期、组织学亚型、基因突变状态、肿瘤微环境及患者自身状况等多种因素共同影响患者预后。预后主要指疾病潜在进程及未来结局，如总生存期（OS）或无病生存期。临床决策通常高度依赖传统TNM分期，但同分期患者常表现出显著的临床结局差异。这种肿瘤异质性暴露了传统方法的不足，凸显了对更精准、个体化预后评估手段的迫切需求。
高通量测序、数字病理和影像学等技术产生了海量临床数据，有利于构建数据驱动的预后模型。这些数据涵盖CT、PET-CT宏观图像、WSI微观图像以及分子水平的基因组和转录组数据，具有高维、高噪声、非线性及强异质性的特点，给预后建模带来巨大困难。传统统计模型如Cox比例风险回归和经典机器学习方法（如随机生存森林）受限于刚性假设和结构约束，在处理此类复杂数据时存在明显缺陷。Cox模型仅接受固定维度特征向量输入，无法对WSI和3D CT等可变尺度的非结构化医学图像进行端到端分析，也无法自主提取多层次空间结构和语义信息。对于高维基因组数据，传统模型主要依赖预设特征选择或降维策略（如LASSO正则化），容易破坏基因间内在共表达和调控网络，难以捕捉复杂的非线性关联。由此建立的模型缺乏发现深层生物学信息的能力，限制了预后预测精度的进一步提升。
深度学习作为机器学习的一个分支，采用多层非线性模块堆叠的神经网络架构，能够从原始数据中自动学习分层特征，大幅减少对人工标注特征的依赖。深度学习已在NSCLC预后预测中得到广泛应用，并在性能上优于传统方法。研究人员已基于CT图像、WSI、基因组数据及其组合开发了多种模型，用于预测患者生存风险、复发概率及对特定治疗（如免疫治疗）的反应。图1展示了典型的深度学习NSCLC预后评估工作流，表1汇总了当前主流深度学习架构的技术对比。
本文通过系统性文献检索，纳入发表于高影响力期刊和国际顶级会议的创新性研究，从数据模态、单模态模型架构、多模态融合策略和模型可解释性四个核心技术维度对现有工作进行评述。重点关注2D/3D CNNs、GCNs、注意力机制、MIL、深度生存网络和多任务学习等核心模块。图2展示了从数据采集预处理、特征提取与多模态融合到生存建模、验证及临床转化的完整工作流。
2 NSCLC预后预测中的数据模态与技术挑战
任何深度学习模型的基础都是训练数据。NSCLC预后研究中存在以下几种主要数据模态，各自具有独特的维度、信息量和挑战。
2.1 临床与人口统计学数据
临床和人口统计学数据是预后模型的主要依据，通常以结构化表格形式呈现，包括患者人口学信息、生活方式因素、疾病特征和治疗信息，包含连续型和分类型变量。传统Cox回归模型虽能处理此类数据，但难以捕捉潜在的非线性关系和高阶交互作用。深度学习模型通过嵌入层将分类变量转化为稠密向量，并通过全连接层适应非线性模式。对于纵向临床数据（如随时间变化的生化指标），循环神经网络（RNNs）或Transformer架构更适合捕获时间依赖性特征。然而，数据的完整性和标准化程度仍是制约因素，缺失值问题和各机构数据采集标准不一严重阻碍模型的泛化能力。
2.2 基因组与转录组数据
分子谱分析是肿瘤精准预后的关键来源。基因组数据主要来自下一代测序，具有相对静态的遗传变异特征（如体细胞突变和拷贝数变异）。驱动基因EGFR、KRAS和TP53的突变状态已被证实是重要的预后生物标志物。转录组数据来自RNA测序或微阵列，可提供特定时间点的细胞功能状态快照。这些极高维连续数据信息密度高但噪声大。在高通量技术背景下，批次效应、生物学异质性和技术噪声交织，对高维生存分析模型的稳定性构成重大挑战。
此类组学数据的核心技术挑战是维度灾难和小样本高特征问题。临床NSCLC样本量通常仅为数百例，而基因表达特征可达数万维，呈现典型的N≤P分布，极易导致模型过拟合。NSCLC预后预测可被严格形式化为高维小样本条件下的右删失生存分析问题，目标是估计条件风险函数。主要挑战在于利用高维、有限样本、高噪声和特征冗余的数据建立稳定模型，同时捕获与肿瘤预后密切相关的关键生物学信号并降低过拟合，为DeepSurv和Cox-nnet等深度生存模型提供理论支撑。
2.3 医学影像数据
医学影像是癌症诊断、分期和治疗反应评估的基础。CT成像提供肿瘤形态、大小、边缘及与周围组织关系的高分辨率信息，其3D特性要求在数据处理中平衡计算效率与空间信息完整性。PET/CT结合了CT的解剖信息和PET的功能代谢信息，深度学习模型可探索PET图像内的代谢异质性，但部分容积效应可能导致小病灶放射性计数被周围低代谢组织稀释，造成定量偏差。此外，多模态图像的精确配准和异构信息有效融合也是重大挑战。
苏木精-伊红染色的病理WSI是病理诊断的金标准，包含从核形态、细胞排列模式到肿瘤微环境的多层次信息。其核心挑战在于图像尺度极大（十亿像素级），无法直接输入标准CNN进行端到端训练，且精细像素级标注耗时费力。在此背景下，弱监督学习、无监督学习和自监督学习成为计算病理学的关键研究方向，共同应对标注稀缺、尺度极端和异质性强等核心问题。
2.4 其他新兴模态
除上述核心模态外，电子健康记录（EHR）中的大量非结构化临床文本可通过自然语言处理技术（尤其是基于Transformer的预训练语言模型）提取关键临床表型信息，弥补结构化数据的不足。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种微创液体活检手段，在检测微小残留病灶和实时监测治疗反应方面极具前景。此外，治疗前常规血液指标（如中性粒细胞与淋巴细胞比值）和特定蛋白标志物（如癌胚抗原CEA）也常被纳入多模态预测模型。
3 单模态深度学习模型的核心架构与关键技术
针对上述多样的数据模态，研究人员提出了广泛的方法，概念上分为骨干网络架构（如3D CNNs、GCNs、Transformers）和学习范式/框架（如MIL）。
3.1 医学图像建模方法
3.1.1 基于3D CNNs的影像组学特征建模
为充分挖掘CT和PET图像中的三维空间结构信息，以3D CNNs为代表的定制骨干网络成为主流。Hosny等人构建了基于三维残差网络（3D-ResNet）的预后预测模型，以NSCLC患者治疗前CT图像分割出的三维肿瘤立方体数据为输入，通过残差模块缓解梯度消失，生成风险评分以估计OS。由于医学影像数据集样本量往往不足，该研究采用视频驱动的迁移学习方案，先在大型自然视频数据集上预训练3D网络，再在目标肺癌CT队列上微调，显著增强了有限样本下的模型泛化能力。类似地，Lee等人开发了用于肺腺癌（LUAD）无复发生存预测的3D CNN模型。3D CNN的核心优势在于可靠地表征肿瘤的全局三维形态和浸润特征，但其局限性包括对计算资源需求高，以及常需将肿瘤裁剪或重采样至固定尺寸，可能导致部分精细空间信息丢失。为平衡性能与开销，部分研究采用2.5D策略近似表示三维上下文信息。近年来，基于全局平均池化或注意力机制的网络架构可缓解固定输入尺寸的限制，多分辨率网络和肿瘤生境分析策略则实现了多尺度特征的协同表示，并与深度学习结合应用于免疫治疗疗效的精准预测。
3.1.2 基于MIL的病理WSI弱监督建模
由于WSI尺寸巨大，无法直接输入CNN，MIL框架成为解决该问题的经典范式。在MIL中，单个WSI被视为一个包，从中裁剪的数千个小图像块作为包内的实例，模型仅需整个包的标签（如患者生存状态），无需每个实例的精细标注。早期MIL方法通常使用预训练CNN提取所有图像块特征，然后通过最大池化或平均池化等聚合函数得到包级特征向量，最后输入生存预测头进行风险估计。然而，这类方法对所有实例一视同仁，忽略了不同区域对预后的差异化贡献。Ilse等人提出的基于注意力的深度MIL引入了可学习的注意力网络作为特征融合模块，能够动态为每个实例分配权重，突出对最终预测贡献更大的关键图像块。Yao等人提出的DeepAttnMISL模型成功将此方法应用于NSCLC预后预测，不仅能预测生存风险，还能生成注意力热图，突出显示与预后相关的组织学区域（如肿瘤细胞密集区或肿瘤-间质界面），在一定程度上提升了模型的可解释性。从归纳偏置角度看，不同的MIL池化函数对应着对预后形成机制的不同假设，基于注意力权重的软池化方案能够捕获全局组织学模式，更符合生存风险的连续性特征，这可能是其在预后预测任务中表现优异的原因。
3.1.3 基于GCNs的拓扑关系建模
MIL方法将WSI视为独立实例的集合，忽略了实例间的空间组织关系和肿瘤微环境的固有拓扑结构。为此，研究人员引入GCNs模型，将WSI内的图像块或分割的细胞核作为图节点，基于空间邻近性和特征相似性建立节点间连接，完成整张WSI图结构的建模。在GCNs邻域聚合框架中，节点不断吸收邻居信息以完成特征迭代，最终获得能同时表征局部细胞群落和全局组织形态的特征表达。Li等人构建的DeepGraphSurv模型是该思路的早期尝试，Zhao等人随后提出的跨注意力双空间图网络（CoADS）在物理空间和特征空间中分别建模节点邻近关系，并利用交叉注意力模块实现双分支信息融合，在生存预测任务中取得了更好的性能。空间拓扑信息的引入有效提升了WSI驱动预后预测模型的性能。
3.1.4 基于Transformer的建模
视觉Transformer（ViT）的应用突破了CNN在捕获高分辨率医学图像长程依赖方面的局限。以Swin Transformer为代表的ViT变体正越来越多地应用于影像组学和病理组学研究。在影像特征与临床指标的集成建模中，Lian等人提出了基于Transformer和图神经网络的预后模型，将成像特征与非成像临床数据相融合，其准确性优于传统TNM和ResNet-Graph模型。自注意力与互注意力网络依靠注意力模块实现CT图像与基因数据间的双向交叉引导，优化特征表示，可应用于NSCLC等肿瘤的复发预测。通路感知多模态Transformer（PAMT）有效缓解了病理图像与基因数据之间的语义鸿沟，实现了细粒度层面的多模态信息精准对齐与融合，在多个肿瘤数据集上显著提高了生存预测准确性，并具备良好的可解释性。
3.2 基因组与临床数据建模
3.2.1 深度生存分析网络
将神经网络与经典Cox比例风险模型相结合是处理删失生存数据的常用方法之一。模型通过优化Cox偏似然损失函数，在端到端框架中学习风险比例评分。Cox-nnet最早由Ching等人提出，基于单隐层神经网络，可直接输入高维基因表达数据，其性能在多个TCGA癌症数据集上与LASSO Cox等传统方法相当甚至更优。DeepSurv由Katzman等人构建，采用多层全连接网络作为主干，可更好地挖掘基因组数据中的复杂非线性关联，除预后预测外，还能分析不同治疗策略下患者风险的差异，为个体化治疗提供可行建议。后续研究整合了基因通路先验信息，进一步扩展了该框架，增强了PAGE Net等模型的生物学相关性和可解释性。除基于Cox模型的框架外，离散时间生存模型将连续生存时间划分为若干区间，将原始任务转化为区间概率预测问题，放宽了比例风险假设，可直接应用标准分类损失进行训练。DeepHit等模型通过直接学习生存时间的概率分布进一步提升了预测精度和泛化能力。
3.2.2 基因表达数据建模策略
为利用CNN在图像识别中的优越性，许多研究者尝试将一维基因表达数据转换为二维伪图像。Wang等人提出利用KEGG通路数据库的基因功能层次信息，将筛选出的关键基因重排为二维矩阵，再将每位患者的基因表达谱转换为对应图像，构建多模态CNNs模型预测肺癌患者5年OS率。该方法试图整合已有生物学知识，使CNN能够通过视觉表示捕获基因间的功能关联，但这种图像转换可能损害基因原有的调控关系，影响生物学可解释性和跨数据集泛化能力。由于基因通过复杂网络相互作用，Hongyoon等人提出了一种整合基因共表达网络的深度学习方法，在训练阶段首先利用加权基因共表达网络分析构建基因共表达网络，然后筛选与患者生存时长显著相关的功能模块，提取模块内代表性基因输入一维CNN进行预后风险分层。这种将基因网络先验知识融入模型特征构建的策略有助于提升模型的解释性和泛化鲁棒性。
4 多模态数据融合
单一数据模态仅反映肿瘤生物学的一部分。整合覆盖影像、病理、基因组和临床的多模态数据以构建更全面的预后模型，已成为该领域的主导方向。多模态融合可在数据层、特征层和决策层等不同层级进行，技术复杂度逐步递增。
4.1 融合层级的演进：早期、晚期与中间融合
早期融合策略通常在模型输入阶段直接整合不同模态数据，例如将从CT图像中提取的手工影像组学特征与临床变量直接拼接为统一特征向量，输入支持向量机或浅层神经网络。或者在PET和CT图像完成空间配准后，将其视为不同通道在通道维度拼接作为2D或3D CNNs的输入。此类方法实现简单直观，但难以适应异构数据在尺度、分布和统计特征上的固有差异，无法充分建模模态间的深层复杂交互。
晚期融合是一种分而治之的策略，首先为每种数据模态训练独立的预测模型，然后在决策层融合各单模态模型的输出（如风险评分），常见方法包括加权平均和投票等。其优势在于模块化程度高，对部分模态缺失具有鲁棒性，且各单模态模型可独立优化，但主要局限是忽略了特征层面模态间的交互信息。
中间（混合）融合是当前最受关注且具有鲁棒性的方法之一，能够在保持模态特异性的同时在更深层次捕获模态间的复杂交互。其核心思想是首先利用独立的子网络为每种模态学习高层抽象特征表示，然后在模型中间层融合这些表示，最后将融合特征输入后续网络层进行最终预测。
4.2 前沿融合技术：注意力、张量与图交互建模
中间融合最简单的形式是直接拼接不同子网络输出的特征向量。更具复杂性的融合框架引入了注意力机制，可动态权衡不同输入的重要性。Vanguri等人提出的动态注意力与掩码模型（DyAM）可为每个模态学习单独的注意力权重，自适应聚焦于不同患者更丰富的数据源。病理融合（Pathomic Fusion）通过引入共同注意力机制，在公共语义空间中实现图像特征与基因组特征的双向交互，并通过基于张量的融合方法构建高阶特征张量，捕获比简单拼接更丰富的跨模态关系。此外，变分自编码器（VAEs）可将多组学数据映射到统一潜空间，与剂量学特征融合实现联合预测。图神经网络（GNNs）也被用于模拟模态间的复杂相关性，将每种模态视为图中的节点，通过GCNs学习融合了其他模态信息的增强模态表示。当前多模态融合正逐渐摆脱传统的依赖相关性的范式，更加关注鲁棒性和通用性。因果推断能有效区分模态间的因果驱动因素和虚假相关性，因果表示学习通过结构因果模型识别并去除跨模态的虚假关联，显著提升了模型在跨中心、跨设备场景下的泛化能力和临床可靠性。通过自监督预训练，多模态基础模型能够在预训练阶段实现跨模态表示的全局统一与深度对齐，如BiomedCLIP和MAIRA等模型展现了出色的下游任务性能。
4.3 缺失模态处理与多任务学习
患者多模态临床信息经常不完整。Cheerla和Gevaert提出了一种通过无监督表示学习进行多模态全癌种预后预测的模型，引入多模态Dropout策略，在训练中随机丢弃部分模态数据，迫使模型基于任意可用模态子集推断统一的病人表示向量，即使在仅有部分模态输入时仍能进行稳定的生存预测。另一策略是在多任务学习框架中引入辅助重建任务，如SurvNet同步优化缺失值填补、生存分类和Cox回归。多任务学习依靠共享表示来增强模型泛化能力，Yang等人设计了多组学系列深度学习模型，联合预测NSCLC患者对PD-1/PD-L1免疫治疗的反应、无进展生存期和OS，使模型专注于与治疗结果和长期生存相关的共有特征，从而提升跨任务泛化效果。
5 损失函数、可解释性与数据增强
5.1 面向生存分析的专业损失函数设计
肺癌预后预测的核心任务是生存分析。深度学习与生存分析的融合主要依赖损失函数设计和模型架构。DeepSurv和Cox-nnet等深度Cox网络通过神经网络拟合复杂非线性关系，能够处理删失生存数据并与传统生存分析框架兼容，但其预测性能极大依赖于比例风险假设的成立。研究发现Cox模型在假设轻微偏离时具有一定鲁棒性，实际预测性能往往超预期。离散时间生存模型将连续时间轴分段，将生存预测问题转化为多分类或分布学习问题，绕过了比例风险限制，获得了更大的训练灵活性。DeepHit采用基于竞争风险的深度生存损失函数，DeepBTS进一步区分了监督与半监督学习的损失函数配置，在无病生存预测中表现更优。
5.2 从可视化到特征归因的模型可解释性
深度学习临床信任度和监管审批的主要障碍在于其黑盒性质。模型可解释性的本质是阐明模型做出特定预测的内在依据，有助于发现新的生物标志物、验证模型合理性并推动临床转化。
5.2.1 基于特征可视化的解释
梯度加权类激活映射（Grad-CAM）是常用的可视化技术之一，通过计算最后一层卷积层输出的特征图相对于特定类别预测得分的梯度，生成与输入图像尺寸相同的热力图，突出模型决策过程中的关键图像区域。Grad-CAM常用于解释利用CT和组织病理学图像的NSCLC预后模型。然而，该类方法存在固有局限：最后卷积层的特征图空间分辨率低导致热力图粗糙，难以精确定位微小关键组织结构；在预测置信度过高的饱和梯度情况下，热力图常无法有效反映真正的关键输入区域；当图像中存在多个大小和分布分散的关注区域时，Grad-CAM通常只聚焦于响应最强的区域而忽略其他同等重要的区域。研究人员引入了Grad-CAM++、Score-CAM和LayerCAM等增强方案来缓解这些不足。但必须指出，基于热力图的方法仅提供模型决策的事后解释，不能反映模型的实际推理过程，且在医学图像解释的定位精度上远不及人类专家，因此不应在临床应用中被视为唯一的决策依据。D-RISE和ROAR等系统框架通过量化输入扰动前后模型输出的变化来验证解释的可靠性，为基于热力图的可解释性结果提供了更严格的真实性评估标准。
5.2.2 基于注意力和特征归因的解释
在基于注意力机制的MIL模型和多模态融合模型中，模型自身的注意力权重可提供一定程度的可解释性。对于WSI，模型分配给每个图像块的注意力权重可映射回原始全切片图像生成注意力热图，直接指示哪些组织学区域对预后预测重要。对于多模态融合，模型分配给不同模态的注意力权重反映了哪种信息对特定患者的预后判定更具决定性。
对于表格形式的临床或基因组数据，特征归因方法是主要的解释途径。SHapley可加性解释（SHAP）是基于博弈论Shapley值的特征归因方法，为每个样本的每一个特征计算贡献值，代表该特征对样本最终预测值的边际贡献。SHAP值可用于全局分析以识别对整个队列重要的特征，也可用于局部解释以分析特定患者被预测为高风险的原因。尽管SHAP值具有坚实的博弈论基础，但其计算复杂度高，对于高维基因组数据，通常采用KernelSHAP或TreeSHAP等近似算法，可能引入一定的近似偏差。在Yousefi等人开发的SurvivalNet框架中，采用了风险反向传播技术，将模型预测的风险评分通过梯度反向传播到输入层，计算每个基因特征对风险评分的贡献，成功识别出已知的预后相关生物标志物。
5.3 数据挑战与缓解策略
当前NSCLC预后研究中的深度学习仍面临多重核心挑战。数据异质性和标准化不足是限制模型泛化能力的关键因素。不同医疗机构在影像采集协议、病理染色方案、基因测序平台及处理流程上存在显著差异，引入了大量与技术相关的批次效应。对于CT等成像数据，可通过重采样至各向同性体素、强度归一化（如Z-score归一化）以及CT值窗宽窗位标准化来缓解采集差异。对于数字病理图像，可采用染色归一化方法（如StainGAN）将不同中心的染色风格转换至统一参考空间。然而，传统批次校正方法（如ComBat）最初针对低维组学数据设计，对深度学习提取的高维非线性深度特征的适用性有限。近年来，域适应技术通过对抗训练策略有效减弱批次效应对高层语义特征分布的影响。此外，生成对抗网络（GANs）基础的染色归一化方法可将不同中心的病理图像转换至统一染色风格，但此类方法在NSCLC预后模型中的跨中心应用仍相对有限。
数据异质性带来的突出问题是小样本和过拟合，这在NSCLC预后研究中尤为明显。尽管TCGA等公共数据库提供了一定数据支持，但具有完整生存随访信息和高品质多模态数据的样本通常较少。深度学习模型参数量大，样本量与模型复杂度不匹配极易导致过拟合。目前，迁移学习、数据增强、自监督学习和模型结构简化是应对该问题的主要策略。
可解释性验证不足仍是阻碍NSCLC预后模型临床转化的关键瓶颈。现有研究中大多数可解释性方法（如Grad-CAM热力图）多为事后解释，难以阐明影像特征与NSCLC预后之间的潜在因果机制，且其真实性和稳定性大多未经过严格的定量验证。这种解释方法无法在临床环境中建立可靠的信任。
此外，多模态融合、模型泛化以及验证流程的不完善也极大阻碍了临床转化。多模态融合仍缺乏统一的融合框架和对模态间语义关联的深入挖掘。当前大多数NSCLC预后研究采用回顾性单中心设计，即便部分进行了多中心外部验证，验证队列与训练集在样本量、病例组成和数据收集流程上仍存在显著差异，部分研究结果甚至出现相互矛盾。未来需要严格遵循TRIPOD和TRIPOD+AI声明，开展更规范的前瞻性或多中心回顾性验证，涵盖校准曲线、决策曲线分析（DCA）和跨中心泛化误差等关键指标的完整报告。
6 技术比较与性能评估
不同深度学习技术在NSCLC预后预测中各有优劣，适用场景和性能差异显著。表2定量汇总了代表性研究的各项指标。总体而言，该领域呈现四个明确的发展方向：从单模态向多模态融合过渡，通过更精细的融合策略提高预测准确性和鲁棒性；从全监督学习向弱监督和自监督学习转变，减少对大规模精细标注数据的依赖；从纯粹预测的黑盒模型转向可解释模型，可视化和归因方法已成为提升临床可信度与促进机制探索的标准配置；从手工设计特征工程转向端到端深度表示学习。
7 临床效用评估：从方法论到临床实践
预测模型的区分度（如C-index）和校准度仅能反映模型的内在性能，无法回答临床决策中的核心问题：基于模型预测采取行动是否能为患者带来超越其他策略的净获益，以及在何种风险阈值下采取行动是值得的。
7.1 决策曲线分析（DCA）
DCA通过净获益指数评估模型在一系列风险阈值下的临床效用。净获益定义为真阳性比例减去经风险阈值赔率加权的假阳性比例，量化了检出真阳性与避免不必要干预之间的权衡。在NSCLC预后研究中，DCA已被广泛采用。多项研究构建的列线图或深度学习模型通过DCA证实，在广泛的风险阈值范围内，模型相比极端策略具有更高的净获益。
7.2 临床影响曲线（CIC）
CIC是理解预测模型在整个群体中表现的一种实用可视化工具。它通常显示两条随风险阈值变化的曲线：红色曲线代表模型分类为高风险的患者总数，蓝色虚线曲线代表其中实际发生结局的真阳性患者数。两条线之间的差距直接反映了每个阈值下的假阳性率，帮助临床决策者平衡干预负担与可检出的病例数。在NSCLC预后研究中，CIC常与DCA联合使用。
7.3 成本效益评估
一项遵循PRISMA指南的系统综述明确指出，目前尚无关于AI在NSCLC管理中应用的患者报告结局或成本效益方面的可评估证据，这是阻碍AI预后模型临床转化的主要障碍之一。尽管如此，间接证据表明，通过更精准的患者分层，AI预后模型有助于削减无效治疗支出，同时锁定最可能从强化治疗中获益的患者。完整的成本效益评估框架应涵盖模型开发部署维护的增量成本、模型指导决策带来的治疗成本变化、以质量调整生命年表示的健康结局变化，以及增量成本效益比的整体评估。
7.4 临床工作流集成的实际考量
将预后模型从研究推向日常临床应用需注意三个实际维度：第一，模型必须适配现有临床信息系统，实时接入电子健康记录（EHR），使预测结果在诊疗现场即时呈现。第二，结果的呈现方式不应增加医生工作负担，而应有益于临床决策。第三，预后模型不应被视为独立的决策者，而是决策支持工具。临床指南和机构协议应明确规定如何解读模型输出、何种风险阈值需要干预，以及当临床判断与模型预测不一致时的覆盖机制。
7.5 当前挑战与未来方向
模型开发与临床验证之间仍存在持续脱节。许多研究仅报告内部验证指标，缺乏多中心外部验证和前瞻性设计。TRIPOD+AI声明为基于机器学习的临床预测模型提供了更新的报告标准，但依从性仍然滞后。未来研究应将正式的经济评估与临床终点评估相结合，在缺乏直接试验数据时，使用决策分析模型将短期预测外推至长期成本和生活质量结局。必须通过DCA、CIC、经济评估和综合科学方法对临床效用进行严格评估，确保技术进步转化为对患者护理的有意义改善。
8 挑战与未来展望
8.1 当前挑战
当前深度学习在NSCLC预后研究中仍面临多重挑战。第一，多中心数据异质性问题突出，不同机构在影像采集、病理染色、基因测序等方面的差异引入显著批次效应。联邦学习等隐私计算技术允许在本地数据上训练模型并仅共享模型参数，可在一定程度上减少批次效应的影响。生成对抗网络和域适应方法也被探索用于将不同来源的数据映射到公共特征空间，但这些技术在NSCLC预后预测中的实证研究仍相对匮乏。第二，影像组学和病理组学特征的提取结果易受采集和重建参数差异影响，建立标准化分析流程是提高模型鲁棒性的关键。第三，高质量标注数据稀缺，尤其在罕见分子亚型中样本量极为有限，使深度模型极易过拟合。
此外，可解释性验证不足，现有方法多为事后解释，难以揭示特征与预后之间的因果机制。模型泛化和验证不充分，多数模型仅在单中心回顾性数据集上开发和测试，缺乏严格的多中心外部验证。多模态融合仍停留在特征拼接或简单交互层面，缺乏统一的框架和对语义关联的深入挖掘。推动临床转化需要遵循TRIPOD等报告要求进行更彻底的前瞻性或多中心回顾性验证。
8.1.1 方法学偏倚与可重复性关注
除了数据和验证问题外，该领域文献还存在一些未被充分重视的方法学偏倚。数据集不平衡是指训练集中不同类别的样本量分布不均，可能导致模型泛化能力下降。Gilson等人系统研究了训练数据表型偏倚对深度学习模型泛化能力的影响，发现组织学亚型分布不平衡是影响NSCLC预后模型真实性能的关键偏倚之一。可通过GANs合成少数类样本、Focal loss调整损失权重、以及离散时间生存模型等策略协同应对。标签噪声主要来自随访信息缺失导致的标签不完整，右删失数据格式虽能部分处理不完整观测，但深度学习模型对此类噪声同样敏感。选择偏倚可能源于研究设计阶段的特定人群选择性入组、回顾性研究的便利抽样以及不同机构收治患者构成的固有差异。可重复性的风险体现在特征可重复性方面，深度学习特征的再现率显著高于传统影像组学特征，但仍约有16%的深度学习特征未能复现。模型训练的可重复性受数据划分、权重初始化和批次顺序等随机性影响，未来应遵循TRIPOD指南充分披露数据划分方案和随机种子。模型不确定性估计旨在理解模型对个体样本预测的置信度，MCVAE和MADSurv等方法通过变分自编码器和注意力机制分别实现了多模态不确定性量化和模态特异性置信度输出，未来应在NSCLC预后模型中更广泛地纳入不确定性感知设计。
8.1.2 针对方法学障碍的架构特异性技术建议
2D/3D CNNs建议在模型输入处应用Z-score强度归一化和CT值窗宽窗位标准化以应对多中心数据异质性，并采用迁移学习缓解小样本过拟合。注意力MIL模型应关注实例间空间邻域相关性建模和预后组间样本不平衡问题。GCNs需应对图构建策略缺乏统一标准和小样本过拟合风险，双空间图构建和交叉注意力机制是有前景的方向。深度Cox网络应关注比例风险假设偏离和高维基因组数据过拟合问题，离散时间生存模型和弹性网络等策略可提供解决方案。Transformer模型在基因组序列建模中独具价值，但面临二次计算复杂度障碍，Swin Transformer等分层自注意力架构可有效降低计算开销。跨架构策略包括使用GANs生成合成PET和CT图像进行数据增强，以及采用联邦学习实现隐私保护的多中心协作。
8.2 未来研究方向
未来研究可从以下几个方向突破：基础模型——利用自监督学习在未标记医学图像和基因组数据上预训练大规模基础模型，通过微调适应下游任务，有望克服小样本瓶颈；因果推断——将因果推断方法与深度学习结合，识别影响预后的治疗靶点和生物通路，构建更能适应临床变化的预测模型；整合生物医学先验知识——将通路信息等先验知识融入网络结构设计，提升可解释性并减少对标注数据的依赖；联邦学习——在不交换原始患者数据的前提下实现多机构协作建模；动态预后与纵向数据集成建模——利用RNNs或Transformer时序模型整合治疗后多次随访数据，实现动态风险分类和实时预后评估；生成模型辅助数据增强——利用GANs和VAEs生成合成数据填补缺失信息，缓解样本量不足问题。长远来看，预后模型将逐步支持个性化治疗推荐，通过模拟不同治疗策略下患者的预期反应辅助个体化决策，推动精准医疗的实施。
8.3 外部验证的瓶颈与解决方案
多中心验证是评估深度学习预后模型泛化能力的核心步骤，但目前存在若干瓶颈。许多模型仍基于单中心数据训练，外部验证队列的样本量和病例组成常与训练集差异显著，导致性能下降。传统标准化方法在深度学习高维特征空间中的有效性尚未系统验证。前瞻性验证研究严重缺乏，多数模型停留在理论验证阶段，无法进入临床决策支持系统的实际部署。联邦学习为保护数据隐私和提升跨中心泛化能力提供了独特前景，但在非独立同分布数据和流程异质性方面仍面临实际困难。即使模型通过了严格的多中心外部验证，进入真实世界临床应用还需克服验证维度狭窄（如忽视校准度）、工作流集成障碍以及信任障碍等多重实施壁垒。未来应从算法层面引入通信效率优化和个性化联邦学习机制，从验证层面全面报告区分度、校准度和DCA，从部署层面借助实施科学系统评估模型对医生决策和患者结局的实际影响。
9 结论
深度学习技术已深刻影响了NSCLC预后预测的研究范式。从影像处理的CNNs、病理图像的MIL、基因组/生物网络建模的GCNs，到复杂的多模态融合网络，各种方法共同提升了预测准确性和对肿瘤生物学行为的阐释能力。本文综述了该领域的核心技术，包括针对不同数据模态的架构设计、从简单拼接到深度交互的多模态融合策略，以及多种试图揭开黑盒的模型可解释性方法。随着基础模型、因果推断和动态建模等前沿技术的发展以及广泛的跨学科协作，深度学习有望成为NSCLC精准诊疗的重要决策支持工具，尽管在数据标准化、模型泛化、可解释性验证和临床转化方面仍存在显著挑战。下一代强调稳健验证、因果建模、动态评估和知识整合的模型将进一步推动预后评估向精准化、个体化和可解释方向发展，最终改善NSCLC患者的生存和生活质量。
