《Neurology Genetics》：Population Attributable Risk in Alzheimer and Parkinson Diseases
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目的：新出现的证据表明，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和帕金森病（Parkinson disease，PD）风险的遗传结构在不同祖先间存在差异。本研究旨在通过利用全基因组关联研究（genome-wide association stu
目的：新出现的证据表明，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和帕金森病（Parkinson disease，PD）风险的遗传结构在不同祖先间存在差异。本研究旨在通过利用全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWASs）的汇总统计数据实施人群归因危险度（Population Attributable Risk，PAR）比较，探索拉丁美洲裔、非洲/非洲混血、东亚和欧洲人群中独特及通用的遗传靶点。方法：使用选自特定多祖先GWAS荟萃分析的汇总统计数据，计算最具显著性的疾病变异体的PAR，随后进行精细定位分析以验证疾病变异体对欧洲、非洲/非洲混血、东亚和拉丁美洲裔个体的遗传贡献。结果：对于AD，APOE4的PAR估计值在所有祖先中普遍较高，TSPAN14和PICALM成为其他常见靶点。PD相关主要风险位点的归因危险度存在差异，包括GBA1和LRRK2附近的变异。相比之下，SNCA、MCCC1、VPS13C和MAPT位点在各祖先间表现出可比的归因危险度。讨论：这种PAR的跨祖先评估强化了AD和PD的遗传异质性。考虑到这些疾病复杂的病因学，这些发现可能为治疗靶点的战略优先级排序提供信息，并改善全球健康结局。
研究背景方面，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和帕金森病（Parkinson disease，PD）在全球范围内日益普遍，老龄化人口导致疾病负担沉重。全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWASs）为理解疾病风险提供了遗传学证据，新兴的全球GWAS已揭示不同人群中与这些疾病相关的关键基因组区域。人群归因危险度（Population Attributable Risk，PAR）是流行病学中用于估计若从人群中消除某危险因素则疾病病例会减少比例的统计度量，其利用比值比（odds ratios，ORs）和最具代表性变异的频率比较不同遗传位点的风险，可根据对特定人群的影响优先排序遗传靶点。目前不同祖先间AD和PD的遗传结构差异逐渐显现，但跨祖先的遗传靶点优先级及PAR比较尚缺乏广泛探索，因此研究人员旨在估算先前通过多祖先GWAS识别的常见遗传风险因素的PAR，为不同遗传定义祖先精准适用的独特及通用治疗靶点优先级排序提供依据，该研究发表于《Neurology Genetics》。
关键技术方法方面，研究人员使用的汇总统计数据源自4种遗传定义祖先（欧洲、非洲/非洲混血、拉丁美洲裔、东亚）的特定人群AD/PD GWAS荟萃分析，关注独立风险等位基因并排除代理病例。选取近期多祖先GWAS荟萃分析中每个位点最具显著性的疾病变异体，过滤掉名义显著变异（p < 0.05）以增强效应方向置信度并减少混杂。计算各祖先组显著位点的代表单核苷酸变异的OR和风险等位基因频率（risk allele frequency，RAF），风险变异（OR > 1，beta >0）的RAF取汇总统计中的平均等位基因频率（mean allele frequency，MAF），保护性变异（OR < 1，beta <0）翻转次要等位基因并按RAF = 1 ? MAF计算。使用公式PAR = p(OR?1) / [p(OR?1) + 1]（其中p为RAF，OR为风险等位基因的比值比）计算PAR，对相关风险位点进行精细定位验证，后验概率大于80%提示更高因果性和疾病负担，按PAR估计值从高到低排序进行跨祖先比较。
研究结果部分保留小标题如下：
PAR Comparisons Reveal That the Major AD Risk Locus APOE Maintains High PAR Across Populations, While Nominating Other Universally Applicable Genetic Targets。研究人员通过对欧洲、非洲/非洲混血、拉丁美洲裔、东亚预测遗传祖先的AD相关变异PAR评估得出，APOE等位基因变异（rs7412和rs429358）在所有组中均表现出最高PAR和后验概率，拉丁美洲裔遗传祖先个体的APOE PAR估计值排名低于其他人群。AD相关位点TSPAN14（由rs7922621变异代表）在欧洲和非洲裔美国人遗传祖先个体中表现为顶级信号之一；PICALM rs9787874变异在拉丁美洲裔、东亚、非洲裔美国人和欧洲遗传背景个体中的PAR估计值均居最高之列。
Major PD-Related Loci LRRK2 and GBA1 Exhibited Variability in PAR Estimates While Other Loci Displayed Cross-Ancestry Attributable Risk。研究人员对PD相关变异的PAR评估显示，GBA1是非洲/非洲混血遗传祖先组中PD的顶级PAR信号之一且具最高后验概率，主要由人群特异性GBA1 rs3115534内含子变异驱动；其他祖先的编码变异PAR估计值各异，GBA1 rs76763715（p.N370S）在欧洲和拉丁美洲裔遗传祖先中PAR低，东亚层中标记p.E326K的GBA1 rs146532106内含子变异估计值亦低。LRRK2 rs76904798变异（p.G2019S）在所有组中PAR均低，拉丁美洲裔群体中最低。PD相关的MAPT位点在拉丁美洲裔和欧洲GWAS中信号强度最高，多信号SNCA具较高跨祖先估计值，特定SNCA变异（rs356182）在欧洲、非洲混血和拉丁美洲裔遗传祖先中为顶级PAR信号之一（欧洲关联更强）；MCCC1位点rs10513789变异在非洲/非洲混血、欧洲和东亚遗传祖先群体中为顶级信号之一，VPS13C rs2251086在各组PAR估计值均居最高之列。
讨论部分总结及研究结论翻译如下：研究人员提出将PAR与GWAS汇总统计结合应用于跨遗传祖先层级的同质与异质遗传靶点优先级排序，此前PAR分数多用于神经退行性疾病可改变风险因素评估，而AD/PD相关遗传变异背景下尚未广泛探索。AD中，东亚和欧洲祖先人群APOE PAR估计值最高，印证APOE4在这些组的既定风险；TRANK1作为非洲裔美国人GWAS中识别的新位点，在非洲裔美国人遗传祖先群体中居顶级PAR位点之列；TSPAN14在欧洲和非洲裔美国人遗传祖先个体中显著，PICALM在各组均显著，二者因在小胶质细胞激活中的作用被视为潜在治疗靶点。PD中，SNCA、MCCC1、VPS13C和MAPT在多层级中PAR最高，其中MAPT在欧洲具强因果变异；GBF1位点rs10748818变异在非洲/非洲混血遗传祖先群体中PAR最高；HLA-DRB5位点rs112485576变异PAR高，曾被认为具炎症性肠病与PD的潜在遗传重叠；除非洲/非洲混血的GBA1人群特异性内含子变异rs3115534外，其余层级GBA1编码变异PAR低；LRRK2 rs76904798（标记p.G2019S）跨祖先PAR低因其频率相对较低致人群归因影响较小。这些结果凸显关键可变风险因素信号，提示在这些层级中靶向治疗，强调需根据独特遗传谱定制治疗以提升未来研究效率。本研究旨在估算不同祖先中与AD和PD风险相关遗传位点的PAR，存在局限性：非欧洲祖先全球数据集样本量小、连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）模式各异及混血可致分析效力不足，阻碍PAR的推广性；未来GWAS获取细粒度亚群汇总统计（含全基因组测序数据）并扩展遗传与环境风险因素可增强PAR应用，利用自然等位基因频率变异性提升发现分析效率。总体而言，研究人员的结果表明这两种常见代表性神经退行性疾病的PAR在人群间存在差异，可能对全球公共卫生具有启示意义。
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