《Frontiers in Neuroscience》：Altered tryptophan metabolism as a contributor to cognitive impairment in chronic kidney disease: a narrative review
约40%的慢性肾脏病（CKD）患者存在认知功能损害（CI），其与死亡率升高密切相关。CI由血管损伤、尿毒症毒素蓄积、血-脑屏障（BBB）破坏及慢性炎症等多因素共同驱动。近期证据表明，肾脏疾病与神经认知功能下降通过色氨酸代谢紊乱存在机制性关联。色氨酸主要通过犬尿氨酸、吲哚及血清素三条通路代谢，各通路产生的生物活性代谢物具有独特的神经生理学效应。CKD的特征包括慢性炎症、肠道菌群失调及肾清除能力下降，三者均可改变色氨酸代谢。炎症驱动色氨酸代谢向犬尿氨酸通路偏移，增加具有神经毒性的代谢产物生成，促进氧化应激、兴奋性毒性及神经元损伤。然而，可用于血清素合成的色氨酸减少会削弱血清素能信号传导与神经传递，同时影响褪黑素生物合成，进而导致昼夜节律紊乱及类淋巴系统清除功能障碍。与此同时，肠道菌群失调与肾清除能力下降促进吲哚源性尿毒症毒素蓄积，引发内皮功能障碍、神经炎症及BBB破坏。本综述汇总了CKD中色氨酸代谢紊乱的现有证据及其对神经认知并发症发病的影响，同时探讨了潜在的生物标志物与治疗策略，包括犬尿氨酸通路抑制剂、肠道菌群调节、尿毒症毒素吸附、褪黑素补充及个体化医疗，以期减轻CKD相关CI。
1 引言
全球约有8.5亿人罹患肾脏疾病，其中慢性肾脏病（CKD）患者超过7亿，已成为全球最常见的合并症之一及主要死亡原因，构成日益严峻的全球公共卫生挑战。2019年全球因CKD死亡人数约360万，印度与中国合计占全球病例的30%以上，仅印度就有约1.15亿患者。糖尿病与高血压是CKD的两大主要病因，约1/3糖尿病患者及1/5高血压患者会进展为CKD。CKD患者面临贫血、心血管疾病及骨矿物质代谢异常等多系统并发症风险，此外还与认知功能损害（CI）显著相关。CI涵盖记忆、注意力、执行功能、视空间技能、语言及学习等多维度缺陷，反映脑功能与神经血管健康受损。CKD相关神经负担与估算肾小球滤过率（eGFR）下降、透析时长延长及全身炎症密切相关，提示其发病机制的多因素性。最新荟萃分析显示，40%的CKD患者会发生CI，血液透析与腹膜透析患者的CI患病率分别为53%与39%，显著高于非透析人群。鉴于CI与CKD患者死亡率升高、常规诊疗中漏诊率高、早期及年轻患者中识别率低，且严重影响功能状态与生活质量，聚焦CKD神经并发症具有重要临床意义。
近年研究发现，氨基酸代谢紊乱与CKD相关，支链氨基酸、谷氨酰胺、牛磺酸、含硫氨基酸及色氨酸通路的改变与代谢失衡、免疫失调及疾病进展相关。其中色氨酸（TRP）代谢因可同时参与多种致病过程受到更多关注。新兴证据表明，TRP代谢作为多器官信号网络，介导免疫系统、脑、肝脏、肾脏及肠道菌群间的通讯，其衍生的代谢物通过芳香烃受体（AhR）与孕烷X受体（PXR）信号通路调控免疫反应、炎症、血管稳态及组织功能。CKD中CI的机制复杂，涉及血管疾病、血-脑屏障（BBB）功能障碍、贫血、透析相关血流动力学不稳定及全身炎症等已确立的因素。CKD的特征性改变——炎症激活、肠道菌群失调及肾清除能力下降——深刻改变TRP代谢，导致有害代谢物蓄积，参与氧化应激、内皮功能障碍、BBB损伤、神经炎症及神经递质失衡。因此，TRP代谢紊乱是肠-肾-脑轴的关键组成部分，也是驱动这些肾外并发症的潜在分子纽带。尽管肠-肾-脑轴中TRP代谢的研究日益增多，但诸多关键问题仍未解决。当前证据分散于犬尿氨酸、吲哚及血清素通路，各通路常独立研究，忽视了其密切的代谢与功能关联。因此，TRP衍生代谢物作为CKD相关CI的机制介质、诊断生物标志物及治疗靶点的作用尚未完全明确，临床转化仍面临挑战。本综述全面概述肠-肾-脑轴中TRP代谢紊乱，探讨其对CI的机制影响、诊断潜力及新兴治疗策略。
1.1 色氨酸代谢概述
色氨酸是一种含吲哚结构的必需芳香族氨基酸，除参与蛋白质合成外，还在免疫调节、神经递质生成、肠道菌群维持、褪黑素生物合成及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）合成等生理过程中发挥关键作用。大部分游离TRP通过三大代谢通路分解：犬尿氨酸通路、血清素/褪黑素通路及吲哚通路，各通路产生的代谢物具有独特生物学特性，影响免疫、代谢及神经功能。
1.1.1 犬尿氨酸通路
生理条件下，90%以上的膳食TRP通过犬尿氨酸通路（KP）代谢，主要在肝细胞内完成，肝外代谢占比仅5%-10%；但在免疫激活或慢性炎症状态下，肝外代谢的重要性显著提升。该级联反应由两种胞质酶启动：色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）主要在肝细胞表达，受糖皮质激素调控；吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）广泛分布于肝外组织，可被促炎细胞因子强烈诱导。两种酶均催化TRP转化为犬尿氨酸（KYN）。全身炎症状态下，KP通量显著增加，下游神经活性犬尿氨酸代谢物生成增多。中枢神经系统内，KYN通过两个分支代谢：神经保护分支中，星形胶质细胞通过犬尿氨酸氨基转移酶（KATs）将KYN转化为犬尿酸（KYNA）；神经毒性分支中，小胶质细胞通过犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）将KYN转化为3-羟基犬尿氨酸（3-HK），KMO在肝肾中活性较高，健康脑内表达极低。3-HK通过产生活性氧（ROS）诱导神经毒性，导致氧化应激与线粒体损伤。3-HK经犬尿氨酸酶水解生成3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA），高浓度下尤其在炎症状态中可作为促氧化剂。最终3-HAA转化为喹啉酸（QA），并进一步生成NAD+。生理状态下，星形胶质细胞中KP的平衡体现小胶质细胞、星形胶质细胞与神经元间的相互作用：正常时KP具有神经保护作用并产生NAD+，改善细胞能量状态；疾病状态下TRP代谢失调，尤其是KP紊乱。
1.1.2 血清素通路
血清素是重要的神经递质，约95%在肠黏膜肠嗜铬细胞合成，储存于血小板；少量由脑干中缝核的血清素能神经元合成，调控情绪、感知、记忆及应激反应。TRP是血清素的主要前体，仅需两步即可合成：首先经色氨酸羟化酶催化生成5-羟色氨酸，其在血液与组织中浓度极低，随即经脱羧反应生成5-羟色胺（血清素）。褪黑素是调控昼夜节律的激素及强效抗氧化剂，主要由松果体合成，其合成与分泌受下丘脑视交叉上核调控，响应光暗周期。TRP也是褪黑素的主要前体：血清素经芳烷基胺N-乙酰转移酶催化发生N-乙酰化生成N-乙酰血清素，再经甲基化生成褪黑素。
1.1.3 吲哚通路
生理条件下，约4%-6%的膳食TRP经肠道菌群代谢为吲哚及其他吲哚衍生代谢物，依赖细菌酶色氨酸酶。这些代谢物作为关键信号分子，影响肠道完整性、免疫调节及全身稳态。大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌、乳杆菌属及双歧杆菌属等多种肠道细菌参与TRP代谢，其中细菌色氨酸酶催化TRP生成吲哚、丙酮酸及氨。吲哚易被肠上皮吸收并转运至肝脏，经氧化与硫酸化生成硫酸吲哚酚（IS）——一种蛋白结合型尿毒症毒素（PBUT），正常情况下经肾脏排泄。CKD时肾清除能力下降导致IS蓄积，参与全身毒性。除吲哚外，肠道微生物代谢还生成吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-乳酸（ILA）及色胺等多种生物活性TRP代谢物。值得注意的是，吲哚及其衍生物（包括吲哚、IS、IAA、IPA）多为AhR配体，AhR是参与免疫调节、上皮屏障维持及炎症信号传导的配体激活转录因子。生理状态下AhR激活有助于肠道与免疫稳态；但CKD时肠道菌群失调与肾清除能力下降改变吲哚衍生代谢物的平衡，导致潜在有毒物质蓄积。这些代谢物可能通过AhR信号改变参与炎症、氧化应激、内皮功能障碍及疾病进展，因此TRP-吲哚-AhR轴作为肠道菌群代谢与CKD相关疾病的潜在纽带受到广泛关注。
2 慢性肾脏病认知功能损害的机制
CKD患者CI的发生与多因素相关，遗传因素对儿童CKD认知功能障碍贡献显著，而脑血管损伤与尿毒症毒素蓄积是成人患者的主要驱动因素。终末期肾病（ESRD）患者脑小血管病负担显著增加，卒中、皮质下梗死、脑微出血及白质高信号发生率更高，这些病变与认知功能受损密切相关，并由高血糖、高血压、贫血、电解质紊乱、尿毒症毒性及高凝状态等CKD相关合并症促进。透析相关低血压、铝暴露及多重用药等治疗相关因素进一步加剧脑血管脆弱性。
进行性肾清除能力下降导致尿毒症毒素全身蓄积。根据理化性质，尿毒症毒素可分为小分子水溶性化合物、中分子物质及大分子蛋白结合型化合物，其中蛋白结合型尿毒症毒素难以被透析清除。越来越多的证据表明，尿毒症毒素是CKD相关认知下降的重要促成因素。
全身内皮功能障碍是连接尿毒症毒素蓄积与脑血管损伤的潜在机制。血管内皮在调控血管张力、通透性、炎症信号、血栓形成及血管生成中发挥关键作用。CKD患者（尤其是接受透析的ESRD患者）存在内皮功能障碍的分子与结构证据，包括血管壁腔比升高及VCAM-1、ICAM-1、ICAM-3、血管生成素-2等黏附与凝血相关分子上调。此外，CKD患者内皮糖萼显著减少，但尿毒症毒素暴露后导致CI的内皮功能障碍具体机制尚不清楚。
大量临床前与临床观察研究支持尿毒症毒素可导致BBB破坏。多种CKD模型显示BBB通透性增加，与认知下降及PBUT水平升高相关。动物模型中，氧化三甲胺暴露可抑制紧密连接蛋白表达。尿毒症毒素升高与BBB功能障碍共存可促进神经毒性化合物及炎症介质进入脑内。BBB损伤可促进神经炎症信号与小胶质细胞活化，释放细胞因子、增加ROS及脂质介质，破坏突触功能与神经元存活。此外，CKD常伴随动脉粥样硬化驱动的血管损伤，进一步损害脑灌注，使其更易受高血压、糖尿病及肥胖相关的血流动力学应激影响，解释了CKD中肾与脑血管病变的高度重叠。
急性CI可能受氧化应激、电解质紊乱、酸碱失衡及蓄积溶质直接神经毒性影响；而慢性CI则由血管损伤、内皮功能障碍及营养缺乏驱动，淀粉样蛋白沉积参与长期认知下降。睡眠障碍在CKD中极为常见，通过损害类淋巴系统清除功能加重脑损伤，并与CKD中血清素-褪黑素通路失调相关，可能导致昼夜节律紊乱与睡眠质量下降。该通路改变影响CKD认知结局，已知睡眠障碍与CI密切相关。睡眠障碍会减少β-淀粉样蛋白（Aβ）及其他神经毒性代谢物的类淋巴清除，导致其蓄积。既往研究显示，CKD患者CI与Aβ及磷酸化tau（pTau）蛋白蓄积增加相关，尽管这些生物标志物与阿尔茨海默病存在重叠，但相似生物标志物谱并不一定代表共同的潜在疾病机制，CKD相关CI与阿尔茨海默病病理的关系尚未完全明确。
2.1 慢性肾脏病认知功能损害中色氨酸代谢紊乱
2.1.1 慢性肾脏病犬尿氨酸代谢物紊乱导致认知功能损害
大量证据表明KP在CKD中显著失调，且该代谢偏移与CI发生的相关性日益明确。全身炎症激活是该代谢重定向的主要驱动因素。促炎细胞因子（尤其是肿瘤坏死因子-α与白细胞介素-6）强烈激活吲哚胺-2,3-双加氧酶-1（IDO-1），加速TRP向KYN转化，升高KYN/TRP比值。临床研究显示，循环TRP水平与eGFR下降相关，而KYN及其下游代谢物（KYN、3-OH KYN、QA）显著升高，且与炎症标志物新蝶呤呈正相关。
实验研究进一步揭示机制：CKD动物模型的肾皮质与脑组织代谢组学分析显示，KYN、3-OH KYN、QA等下游KP代谢物蓄积，同时炎症介质上调，提示犬尿氨酸代谢紊乱可能与CI相关的神经炎症过程相关，但直接因果关系尚未完全确立。
生理条件下，外周QA极少进入脑内参与NAD+生成。但CKD持续全身炎症可增加免疫细胞或脑驻留小胶质细胞中IDO-1、KMO及犬尿氨酸酶的表达，偏向神经毒性分支，促进局部QA过度合成。实验研究表明，升高的QA可作为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）及α7烟碱型乙酰胆碱受体的强效激动剂，诱导兴奋性神经毒性损伤；此外，QA还与氧化应激相关，破坏星形胶质细胞的谷氨酸重摄取并增强炎症信号传导。但这些机制在人类CKD相关CI中的直接贡献程度尚未完全明确。
除QA外，多种犬尿氨酸代谢物参与CKD神经元与血管损伤。临床研究显示KYN代谢物与内皮功能障碍相关，可能通过影响脑血管完整性参与CI。实验研究在CKD模型多个脑区检测到3-HK与KYN，这些代谢物与氧化损伤、线粒体功能障碍及凋亡信号相关。
尽管KYNA通常因拮抗NMDA受体及α7烟碱型乙酰胆碱受体被视为神经保护代谢物，但其过度蓄积可能通过减弱谷氨酸能与胆碱能信号传导，损害突触传递与认知过程。因此，KYNA浓度改变并非必然有益，其功能后果取决于神经保护作用与神经认知效应的平衡。总体而言，CKD认知功能障碍可能由神经保护与神经毒性犬尿氨酸代谢物的失衡驱动，而非单一代谢物的单独作用。
2.1.2 伴认知功能损害的慢性肾脏病中吲哚代谢物紊乱
除KYN通路外，吲哚及其下游衍生物是TRP代谢中与CKD相关CI相关的新兴重要分支。肠道菌群产生的吲哚衍生物是连接肠道菌群失调、全身炎症与CI的潜在介质。其中IAA与IS是主要的微生物源性色氨酸尿毒症毒素。生理条件下，这些毒素主要通过有机阴离子转运体或有机阳离子转运体（OCT）的肾小管分泌清除。临床微生物组研究显示，伴轻度CI的CKD患者存在特征性菌群失调特征，包括科里杆菌纲、Tyzzerella属、Blautia属、Lachnospira属、Roseburia属、鞘脂单胞菌科及黄单胞菌科等共生菌分类群减少。重要的是，粪杆菌属、巨单胞菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属、柯林斯菌属、相位单胞菌属及Tyzzerella属等有益菌与血液透析患者认知表现正相关；而拟杆菌属、梭状芽孢杆菌属等潜在致病菌在CKD中富集。
多种肠道细菌（尤其是梭菌属、拟杆菌属及埃希菌属物种）可利用色氨酸产生IAA，其中多形拟杆菌是循环IAA的主要来源，被视为稳定结肠微生态的关键共生菌，菌群失调导致的这些微生物群落改变直接影响吲哚与IAA水平。
生理条件下循环吲哚及其衍生物浓度极低。CKD伴随肠上皮屏障破坏、肠道通透性增加及微生物产物易位，促进全身炎症并促使肠道来源吲哚代谢物进入循环，参与尿毒症毒性。多项实验研究表明，IS可在神经元细胞模型中诱导神经毒性，增加腺嘌呤诱导CKD模型海马区固缩神经元数量，并升高氧化应激标志物。实验证据提示，IS可能通过激活AhR破坏BBB完整性，促进循环神经毒性溶质进一步流入，加重脑损伤。
神经炎症是CI的另一主要特征。细胞层面实验表明，IS可激活星形胶质细胞、胶质细胞及原代神经元中的AhR与NF-κB信号通路，引发神经炎症反应。IS还通过抑制MAP激酶通路（包括细胞外信号调节激酶、MEK、c-Jun N末端激酶及p38）诱导星形胶质细胞凋亡，并抑制其糖酵解代谢。在神经元模型中，IS触发氧化应激，改变Bax/Bcl-2比值，激活FAS/FAS配体轴，升高cleaved caspase-3水平，提示早期外源性凋亡信号激活。这些发现提示IS可能参与CKD神经毒性与神经元功能障碍，但实验观察结果转化为人类CI的程度仍需明确。
临床研究进一步支持吲哚代谢物与认知结局的相关性：伴轻度CI的CKD患者循环IS、吲哚及IAA水平升高；血液透析队列中，血浆IAA水平与认知表现呈负相关。尽管存在这些关联，但连接IAA与神经认知下降的肠-肾-脑轴具体机制仍不明确，需进一步研究。
IS在CKD心血管病变中的作用已被广泛研究。类似地，IS通过炎症、氧化应激及促凝表型诱导内皮功能障碍，间接影响脑血管。由于AhR在中枢神经系统中广泛表达，其不当激活可能是CKD中CI与神经血管功能受损的因素之一。
与之相反，吲哚-3-丙酸（IPA）是潜在保护性微生物代谢物，主要由生孢梭菌及相关菌种产生，在糖尿病肾病中显著降低，与eGFR呈正相关。但IPA及IPA产生菌对CKD认知结局的贡献尚未得到系统评估。大量实验证据支持IPA的神经保护特性，提示该代谢物的缺失可能使CKD患者更易发生神经脆弱性。尽管肠道菌群改变与CKD认知功能障碍相关，但单个细菌分类群与特定神经或认知结局的证据仍有限，多数研究样本量较小且仅报告相关性而非因果关系。因此，单个微生物物种对CKD相关CI的贡献及其与色氨酸代谢的相互作用，需在更大规模、更多样化的患者群体中进一步验证。
2.1.3 慢性肾脏病认知功能损害中血清素-褪黑素通路紊乱
血清素与褪黑素通路是色氨酸代谢的重要分支，在调控情绪、认知、昼夜节律及睡眠-觉醒稳态中发挥关键作用。慢性炎症时KP激活使TRP从血清素合成分流，导致神经活性代谢物失衡。
血清素是调控情绪、学习、记忆及认知功能的关键神经递质。临床研究显示，血液透析患者循环血清素水平降低，提示晚期CKD存在血清素能神经传递改变。血清素作为生物标志物的局限性在于其可快速降解为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA），但目前CKD患者脑脊液5-HIAA水平尚未量化，仅报道血浆5-HIAA水平在CKD相关CI中升高9倍，尚不清楚该升高主要反映肾清除减少还是血清素转换增强，需进一步研究明确血清素功能障碍与CKD认知下降的关系。褪黑素作为血清素的下游代谢物，是昼夜节律与睡眠-觉醒稳态的核心调控因子。CKD中褪黑素代谢显著紊乱，ESRD患者夜间褪黑素分泌持续降低，该异常在肾移植与血液透析等肾脏替代治疗后仍持续存在，提示昼夜节律持续破坏。褪黑素可用性降低导致CKD患者睡眠障碍高发，可能增加认知功能障碍易感性。此外，睡眠受损与Aβ及其他神经毒性代谢物的类淋巴清除减少相关，促进其在脑内蓄积。褪黑素信号减弱还可能加剧氧化应激与神经炎症，进一步参与神经元损伤与认知下降。
近期一项纳入102例血液透析患者的随机临床试验显示，夜间给予3 mg褪黑素连续6周，与安慰剂组相比，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）与蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分显著改善。但该研究的局限性包括样本量较小、随访时间短、单中心设计及依赖整体认知筛查工具而非全面神经心理学评估。上述发现提示褪黑素补充对CKD相关CI具有治疗潜力，但其长期疗效与神经保护作用仍不确定，需开展更大规模、多中心、长随访及标准化认知终点的临床试验验证其有效性与安全性。
综上，现有证据表明血清素-褪黑素通路紊乱通过氧化应激、神经炎症、睡眠障碍、昼夜节律紊乱及神经传递减少等多重机制参与CKD相关CI。但该通路与犬尿氨酸通路的相对相互作用尚未完全明确，需进一步研究。
3 慢性肾脏病认知功能损害的诊断与治疗策略
3.1 慢性肾脏病认知功能损害的诊断策略
CKD患者CI的规范筛查、诊断与预后评估需采用详细的多维度策略。临床评估应涵盖CKD分期与病程、肾脏替代治疗充分性（尤其血液透析患者）、治疗疗程、当前用药、饮食模式及糖尿病、系统性高血压等合并症的严重程度，这些因素均影响认知表现，可能干扰临床解读。
目前CKD认知筛查常用标准化问卷工具，如简易精神状态检查（MMSE）与MoCA，但这些方法对早期检测的敏感性有限，且无法捕捉认知下降的代谢机制，推动了色氨酸衍生代谢物作为潜在诊断与预后生物标志物的研究。
新兴证据表明，色氨酸代谢紊乱与CKD相关CI相关，为开发新型生物标志物提供了机制基础。多数研究采用超高效液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS）定量外周血色氨酸代谢物，该技术可同时检测多种代谢物，灵敏度与特异性高。但多种方法与生物学因素影响结果的解释：循环代谢物浓度受样本采集时间、样本制备、检测方法、膳食摄入、肠道菌群组成、全身炎症、CKD分期、透析方式、药物及残余肾功能等因素影响，导致重复性与研究间变异性增加。此外，多数研究依赖血浆或血清测量，尚不确定外周代谢物浓度是否能准确反映中枢神经系统（CNS）水平。尽管KYN易透过BBB，但QA、KYNA等下游代谢物跨BBB转运受限，且可在CNS局部合成。脑脊液（CSF）分析或可更直接评估中枢色氨酸代谢，但CKD相关CSF研究极为匮乏。因此，需开展采用标准化分析方法的大样本纵向研究，明确色氨酸衍生代谢物作为CKD相关CI诊断与预后生物标志物的灵敏度、特异度及预测价值。
未来诊断策略可整合色氨酸代谢物谱与标准化认知评估（MoCA）、神经影像学及纵向临床评价，以提高CKD相关CI的早期诊断、风险分层及预后评估能力。多模态方法可提升诊断准确性，并提供CI相关的代谢、结构与功能改变信息。
3.2 靶向色氨酸相关通路缓解慢性肾脏病认知功能损害的治疗策略
针对CKD相关CI的主要治疗策略包括：益生菌调节肠道菌群、AST-120（克雷美净）等肠道吸附剂减少尿毒症毒素负荷，以及褪黑素恢复昼夜节律调控。
益生菌是摄入足够剂量时可带来健康获益的活细菌，可调节肠-脑-肾轴。CKD动物模型显示，益生菌可降低血浆肠道源性尿毒症毒素水平。临床证据进一步支持该结论：一项针对血液透析患者的12周随机对照试验显示，补充含嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌及两歧双歧杆菌的制剂较安慰剂显著降低血糖、氧化应激标志物及炎症标志物，同时提升抗氧化能力。此外，益生菌在多种疾病状态下与认知表现改善相关，提示其神经保护作用，但直接评估CKD认知结局的证据有限，需进一步验证。
AST-120（克雷美净）是一种口服肠道碳吸附剂，是靶向尿毒症毒素蓄积的另一治疗策略，通过吸附肠道来源的吲哚类化合物（如硫酸吲哚酚）降低全身毒素负荷。临床前与有限临床研究显示，AST-120可能通过降低硫酸吲哚酚水平及减轻神经炎症，改善CKD的认知与行为结局。一项随机对照试验显示，治疗48周后认知功能有所改善，但因缺乏标准化认知评估工具，结果解读受限。尽管荟萃分析显示AST-120可改善肾脏与代谢参数，但其对认知获益的可靠临床证据仍不足。
褪黑素作为昼夜节律核心调控因子与强效抗氧化剂，在CKD相关CI中也显示出治疗潜力。临床研究表明，褪黑素补充可改善透析患者睡眠质量与短期认知功能，但现有证据受限于样本量小、随访短及认知终点异质性，需更大规模对照试验明确其长期疗效与安全性。
犬尿氨酸通路的治疗靶点主要包括限速酶IDO1与TDO2。多种IDO1抑制剂（包括epacadostat、linrodostat、navoximod及indoximod）已进入临床试验，主要用于肿瘤领域，证实了人体调节色氨酸代谢的可行性。尽管目前缺乏IDO1抑制剂在CKD或CKD相关CI中的临床研究，但抑制KP过度激活可能减少神经炎症、氧化应激及神经毒性代谢物蓄积，支持进一步探索IDO1与KMO抑制作为CKD相关CI的潜在治疗策略。
调节色氨酸代谢为CKD相关CI的个体化医疗提供了有效途径。CKD患者在肠道菌群组成、炎症状态、肾功能及循环色氨酸代谢物谱方面存在显著异质性，均可能影响疾病进展与治疗反应。代谢组学与肠道菌群谱分析已可识别KP活性改变、血清素与褪黑素水平降低及吲哚源性尿毒症毒素升高等特征，可作为患者分层的生物标志物。这些方法可根据个体代谢特征优化治疗策略，例如依据主导代谢紊乱选择微生物靶向干预或酶抑制剂（如IDO1、KMO抑制剂）。尽管仍处于研究阶段，但将微生物组与代谢组谱整合入临床实践，有望提升CKD相关CI的风险预测与治疗优化能力。
4 结论与未来方向
CKD日益被认为是一种具有多系统后果的全身性疾病，认知功能损害是其重要但未得到充分重视的并发症。新兴证据表明，涵盖犬尿氨酸、吲哚及血清素通路的色氨酸代谢紊乱，可能是连接肾功能损伤、全身炎症与神经认知下降的关键机制通路。这些通路的失调参与神经炎症、氧化应激、兴奋性毒性、内皮功能障碍及血-脑屏障破坏等与CI相关的多种机制，支持了CKD中肠-肾-脑轴的概念。此外，色氨酸衍生代谢物已成为有前景的生物标志物与潜在治疗靶点。从临床角度看，当前诊断方法仍主要依赖神经心理学测试与传统实验室参数，缺乏可靠且特异的生物标志物。尽管色氨酸衍生代谢物具有明确的机制相关性与诊断潜力，但其临床应用仍受限于验证不足、患者群体异质性及与其他CKD相关并发症的重叠。因此，整合代谢组学谱与临床评估、神经影像学及生化标志物，是提升早期诊断、风险分层与预后评估的 promising 策略。
未来研究应优先开展大规模、纵向、多中心人体研究，明确色氨酸代谢物与认知下降的时间关系，验证其作为诊断与预后生物标志物的价值。此类研究应包含受试者工作特征（ROC）分析等性能指标，以确定候选生物标志物的灵敏度、特异度及预测效用。深入解析肠道菌群及其在吲哚代谢调控中的作用，可为靶向干预（包括益生菌、益生元及膳食调节等微生物组策略）开辟新途径。靶向特定代谢通路的治疗（尤其是抑制IDO-1、KMO及神经毒性犬尿氨酸分支，或恢复褪黑素信号传导）具有潜力，但需严格的临床评估以明确疗效、安全性及长期结局。未来干预试验应将认知结局作为主要终点，以确定色氨酸代谢调节能否切实改善CKD患者认知功能。
此外，未来研究还应聚焦于考虑个体代谢谱、CKD分期、合并症及透析方式的个体化治疗策略。整合代谢组学、转录组学及肠道菌群分析等多组学技术，可进一步阐明疾病机制并识别新的治疗靶点。总体而言，改善CKD患者认知结局与生活质量，需要结合机制洞察、临床转化与个体化治疗策略的综合 approach。
