综述：S100A8/A9作为结直肠癌的关键角色：从诊断到治疗靶向

《Frontiers in Pharmacology》：S100A8/A9 as a key player in colorectal cancer: from diagnosis to therapeutic targeting

　　

S100A8/A9，钙结合蛋白家族的关键成员，通过其异常表达发挥多种生物学效应，并作为结直肠癌（CRC）发生发展的重要调节因子。其活性通过放大炎症反应、建立免疫耐受条件、促进转移性肿瘤表型以及形成转移前和血管生成龛来重塑肿瘤微环境（TME）。这些过程抑制抗肿瘤免疫，增强肿瘤侵袭和转移，并与较差的预后相关，尤其是在晚期CRC中。尽管其调控网络复杂，S100A8/A9仍是一个有价值的潜在治疗靶点。本综述系统总结了S100A8/A9在CRC中的生物学特性、临床意义及肿瘤微环境相关机制，重点关注炎症、免疫调节、侵袭、转移、生物标志物潜力和治疗靶向。研究人员进一步讨论了新兴的基于S100A8/A9的干预策略，包括直接分子靶向、受体通路阻断、天然产物调节、联合治疗和精准递送方法，旨在阐明S100A8/A9导向的CRC精准管理中的转化机会和局限性。

1 引言

结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤，早期诊断和精准治疗对改善预后至关重要。当前治疗策略包括手术、化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs），但耐药性仍是主要挑战。肿瘤微环境（TME）在CRC进展中起关键调控作用，其中S100A8和S100A9（S100A8/A9）作为钙结合蛋白家族成员，主要由髓系来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌，通过结合晚期糖基化终末产物受体（RAGE）和Toll样受体4（TLR4），激活下游NF-κB、STAT3和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，调控炎症、免疫逃逸和转移。本综述系统总结了S100A8/A9在CRC中的生物学特性、生物标志物潜力、TME机制及靶向治疗策略。

2 S100A8/A9的生物学特性及其在CRC中的临床意义

2.1 S100A8/A9的结构与功能概述

S100A8和S100A9（又称髓系相关蛋白8和14，MRP8和MRP14）是低分子量钙结合蛋白，主要表达于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在炎症或应激条件下，它们以异二聚体或异四聚体（钙卫蛋白）形式释放至胞外。作为损伤相关分子模式（DAMP），S100A8/A9通过结合TLR4和RAGE，激活MyD88依赖的NF-κB和MAPK级联反应，放大炎症信号并促进髓系细胞募集。S100A8和S100A9功能非完全互换：S100A8更倾向于炎症信号放大和细胞骨架重塑，S100A9则与髓系细胞调控和免疫抑制相关，但多数胞外功能由复合物介导。S100家族成员通过共享受体（如RAGE/TLR4）实现功能趋同，而非依赖序列同源性。

2.2 S100A8和S100A9作为结直肠癌的生物标志物

S100A8/A9在CRC中的生物标志物价值体现在组织表达模式、体液检测和预后关联三个层面。

2.2.1 组织水平表达模式与临床相关性

组织S100A8/A9表达呈空间异质性，主要在浸润前沿和肿瘤-间质界面富集，来源于髓系和炎症细胞。其表达与肿瘤分化程度、Dukes分期、淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级和转移状态相关。S100A9可能比S100A8提供更强的预后信息，如S100A9阳性细胞增多与较大肿瘤体积、较差分化及更差生存率相关。这些关联需结合肿瘤分期和免疫细胞组成解读。

2.2.2 体液检测与诊断性能评估

血清S100A8和S100A9在CRC患者中升高，反映系统性炎症状态。联合检测血清S100A8和S100A9的受试者工作特征曲线下面积（AUC）超过0.96；S100A9单独检测AUC为0.836，优于癌胚抗原（CEA）的0.736；三标志物组合（S100A9、腱生蛋白-C和CEA）AUC提升至0.908。粪便钙卫蛋白（S100A8/A9异二聚体）虽在CRC中升高，但亦见于炎症性肠病，更适合作为中性粒细胞驱动的肠道炎症标志物而非肿瘤特异性标志物。

2.2.3 功能相关性、预后意义与亚型异质性

体外实验表明胞外S100A8/A9促进CRC细胞存活和迁移，S100A9缺陷小鼠中肿瘤生长和转移减少。高S100A9表达与髓系富集、免疫抑制和不良预后相关。多组学分析鉴定出S100A9⁺巨噬细胞富集的免疫抑制CRC亚型，其CD8⁺T细胞功能受损，对免疫治疗反应差。S100A9可能是髓系富集、免疫抑制CRC的预后生物标志物，而非所有病例。

3 S100A8/A9在CRC肿瘤微环境（TME）中的机制

3.1 S100A8/A9对TME内促炎反应的影响

在持续炎症的CRC TME中，S100A8/A9主要通过TLR4/RAGE激活NF-κB和MAPK通路，促进IL-6、TNF-α、IL-1β、CXCL1、CXCL5和CCL5等炎症因子产生，维持慢性炎症信号。此外，S100A8通过上调miR-155增强巨噬细胞炎症因子分泌，促进CRC细胞迁移。在结肠炎相关CRC模型中，靶向阻断S100A8/A9与TLR4/RAGE的相互作用可减轻炎症和肿瘤负荷。

3.2 免疫调节：S100A8/A9塑造免疫耐受TME

S100A9通过RAGE-p38 MAPK通路促进MDSC趋化，并通过TLR4-NF-κB信号增强MDSC活化，上调Arg-1、iNOS、IL-10和ROS等免疫抑制介质，抑制CD8⁺T细胞增殖。S100A8/A9在肿瘤细胞中的过表达激活STAT3、NF-κB和ERK/MAPK，分泌GM-CSF、IL-1α、IL-1β、CCL3和CXCL5，促进炎症细胞募集。S100A9驱动TAM向M2样免疫抑制表型极化，鉴定出S100A9⁺巨噬细胞富集的免疫抑制CRC亚型，与不良预后和免疫治疗抵抗相关。细胞外囊泡（EV）携带的S100A9与CRC肝转移的组织学生长模式和免疫表型相关，但主动驱动免疫抑制的直接证据有限。

3.3 S100A8/A9与肿瘤转移表型的关系

3.3.1 EMT与基质-髓系相互作用

肿瘤浸润单核细胞和巨噬细胞诱导癌细胞中S100A8/A9表达，增强迁移和侵袭。TGF-β通过USF2转录激活S100A8，促进上皮-间质转化（EMT）和转移；胞外S100A8则抑制该轴。基质成纤维细胞分泌IL-6/IL-8诱导髓系细胞中S100A8/A9表达，促进其向MDSC样或M2样表型分化，但S100A8/A9直接激活癌相关成纤维细胞（CAFs）的证据尚不充分。

3.3.2 促进血管生成与转移前龛形成

S100A8/A9通过RAGE和羧化聚糖信号诱导CXCL1、CCL5和CCL7等趋化因子，促进CD11b⁺Gr1⁺髓系细胞在肿瘤和转移前器官中积聚。S100A9缺陷小鼠中肿瘤生长和转移减少。S100A8/A9在体外低浓度下促进血管内皮细胞增殖、迁移和管形成，但直接促血管生成的CRC特异性证据较弱。循环EV中的S100A9与CRC肝转移相关，但主动驱动转移前龛形成尚需验证。

3.3.3 通过Wnt/β-catenin通路调控肿瘤侵袭与转移表型

重组S100A8或S100A9增加CRC细胞中总β-catenin和核β-catenin水平，上调c-MYC和MMP7，增强细胞活力和迁移。β-catenin敲低可部分逆转这些效应。S100A8/A9作为炎症增强剂，通过β-catenin依赖途径促进存活和迁移，但并非Wnt通路的主要遗传驱动因子。CAF来源的Wnt信号可能作为微环境放大器，但S100A8/A9直接建立CAF-Wnt2正反馈环的证据仍缺乏。

3.4 与其他S100家族成员在CRC进展中的功能重叠

S100A4、S100P、S100B等成员通过RAGE/TLR4激活重叠下游级联，促进炎症、侵袭和转移。S100A6是β-catenin的转录靶点。这表明S100A8/A9选择性抑制可能不能完全阻断S100家族驱动的信号，但直接证据尚有限，功能冗余作为机制假设和联合策略的依据。

4 S100A8/A9相关治疗策略

4.1 直接靶向S100A8/A9

抗S100A9抗体在结肠炎相关CRC模型中延迟肿瘤生长，减少炎症因子产生。Tasquinimod（喹啉-3-羧酰胺衍生物）结合S100A9的金属离子结合位点，干扰RAGE/TLR4信号，在临床前模型中重塑髓系室、减少血管生成、增强抗肿瘤免疫。在转移性去势抵抗性前列腺癌III期试验中改善影像学无进展生存期但未改善总生存期，其他实体瘤和骨髓瘤临床试验提供安全性和药效学数据，但无CRC特异性证据。在S100A9⁺巨噬细胞富集的CRC模型中，tasquinimod联合PD-1阻断增强抗肿瘤反应。直接靶向面临系统性抑制可能干扰正常髓系功能、S100家族功能冗余等限制。

4.2 阻断受体信号通路

双价肽3A5竞争性结合TLR4/MD-2复合物，抑制S100A8诱导的IL-8和VEGF产生，在SW480异种移植模型中剂量依赖性抑制肿瘤生长，与贝伐珠单抗协同作用，增强抗PD-1疗效，抑制肺转移前龛形成。结肠靶向肽系统rCT-S100A8/A9同时阻断TLR4和RAGE，在结肠炎和结肠炎相关CRC模型中抑制炎症小体活化、减少肿瘤负荷，并在奥沙利铂耐药CRC异种移植模型中保持活性。受体阻断仍处于临床前概念验证阶段，长期安全性待评估。

4.3 调控S100A8/A9信号的天然产物

Secoemestrin C（Sec C）通过p38-S100A8前馈调节环抑制CRC干细胞样表型，减少增殖、自我更新、迁移和奥沙利铂耐药细胞生长，在HCT8异种移植模型中显示抗肿瘤活性且无明显毒性。该证据基于单一临床前研究，尚未临床验证。

4.4 联合治疗与未来展望

单药抑制难以完全逆转促肿瘤微环境，S100家族功能重叠可能限制单靶点效果。在S100A9⁺巨噬细胞富集的CRC模型中，tasquinimod联合PD-1阻断改善抗肿瘤反应；3A5联合抗血管生成或免疫检查点治疗在实验模型中增强疗效。临床前证据支持在髓系富集、免疫抑制肿瘤中进行生物标志物指导的联合治疗，而非未经选择的单药治疗。非CRC恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、肝细胞癌）中S100A9靶向的转化先例也支持该策略。

4.5 基于纳米医学的递送与精准治疗前景

系统性S100A8/A9抑制可能产生有害效应，如CT26模型中paquinimod阻断增加肿瘤生长、削弱抗PD-L1疗效。精准递送可限制病理性炎症微环境中的抑制，同时保留正常免疫功能。在C26结肠癌模型中，DOTAP纳米脂质体减少脾脏MDSC数量和活性，降低S100A8和Arg-1表达，但尚未建立肿瘤靶向S100A8/A9抑制剂平台。抗S100A8单链可变区抗体（scFv）在体外结合S100A8并抑制其诱导的炎症信号，需CRC动物模型验证。

5 结论、局限与未来展望

S100A8/A9作为CRC中连接慢性炎症与免疫逃逸的枢纽，其诊断和治疗价值依赖于细胞来源、疾病阶段、免疫亚型和递送策略。主要局限包括：多数生物标志物研究为相关性，机制和治疗证据主要来自临床前模型；S100A8和S100A9功能差异及与其他S100蛋白的补偿作用尚不完全明确；S100A9在某些条件下支持早期抗肿瘤免疫，无差别阻断可能有害。未来方向包括：单细胞和空间分析、患者来源类器官、前瞻性生物标志物分层临床试验，以及非侵入性S100A8/A9检测（血清、粪便、循环肿瘤细胞）的验证。