《Frontiers in Immunology》：Emerging immune networks and targeted strategies in T2 asthma
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哮喘是一种高度异质性的慢性气道炎症性疾病，其中Th2-high哮喘代表最常见的分子内型。2型（T2）哮喘（由2型炎症驱动）的发病机制涉及复杂的免疫网络，由多种效应细胞群的协调作用所调控，包括Th2细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）和2型细胞毒性T细胞（Tc2）
哮喘是一种高度异质性的慢性气道炎症性疾病，其中Th2-high哮喘代表最常见的分子内型。2型（T2）哮喘（由2型炎症驱动）的发病机制涉及复杂的免疫网络，由多种效应细胞群的协调作用所调控，包括Th2细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）和2型细胞毒性T细胞（Tc2）。上皮源性警报素，特别是白细胞介素-33（IL-33）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），作为关键的启动上游因子，连接先天免疫和适应性免疫。此外，多层次调控机制——包括遗传易感性、代谢重编程和泛素化——共同调控Th2驱动炎症的起始和进展。随着对这些机制理解的加深，治疗策略已逐渐从靶向下游效应分子转向上游警报素，从而为精准医学提供新方向。本综述系统总结了T2哮喘免疫发病机制和靶向治疗的最新进展，为基于精准的临床干预提供了概念框架。
**1 引言**
哮喘是全球最常见的慢性呼吸系统疾病之一，患病率高且疾病负担沉重。全球约有2.6亿人受哮喘影响，患病率持续上升。哮喘不仅严重损害患者生活质量，还造成巨大社会经济负担。历史上哮喘被视为单一疾病，治疗策略以吸入性糖皮质激素和支气管扩张剂为主。随着分子免疫学和高通量技术的发展，哮喘现被广泛分为Th2-high和Th2-low两种分子内型，其中Th2-high哮喘约占50%-70%，以2型免疫反应异常激活为特征，表现为嗜酸性粒细胞浸润、免疫球蛋白E（IgE）升高、呼出气一氧化氮（FeNO）增加、气道高反应性和黏液过度分泌。本综述基于对T2哮喘免疫机制的理解，系统总结其免疫发病机制和靶向治疗进展，重点关注关键免疫细胞群、调控通路、潜在治疗靶点和未来研究方向，为哮喘精准医学提供理论框架。
**2 哮喘核心免疫细胞与炎症调控网络**
历史上Th2细胞被认为是T2哮喘的主要效应细胞。随着研究深入，2型固有淋巴细胞（ILC2）和2型细胞毒性T细胞（Tc2）也被发现参与疾病起始和进展。这三种细胞群在起源、激活途径和功能特征上不同，但在气道炎症发展中表现出协同效应，通过分泌一系列2型细胞因子共同驱动Th2介导的炎症。
**2.1 致病性Th2细胞的异质性与功能特征**
Th2细胞是适应性免疫的关键组分，在IL-4（白细胞介素-4）通过STAT6/GATA3信号轴作用下分化，产生IL-4、IL-5和IL-13等经典Th2细胞因子。单细胞测序技术揭示Th2细胞具有异质性，包括致病性效应Th2（peTh2）细胞和Th2组织驻留记忆（Th2 Trm）细胞。peTh2细胞高表达IL-4、IL-5、IL-13及肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）成员（如OX40、4-1BB、GITR），具有强促炎能力；Th2 Trm细胞则高表达CD69，低表达鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1pr1）和CC趋化因子受体7（CCR7）。后续研究证实缺氧诱导因子2α（HIF-2α）在致病性Th2细胞中上调，与GATA3协同调控致病基因表达。补体系统也参与调控2型免疫反应，C3、C5及其活化片段在过敏性炎症中起关键作用。准确识别致病性Th2（pTh2）亚群对阐明其功能至关重要，Khan等建立了基于表面标志物的分选策略（ST2+CD27-KLRG1-），并结合CD69和PD-1区分peTh2和Th2 Trm。Pizzarello等描述了新型效应记忆Th2亚群Th2B细胞（CD25+CD127+CD161-CD49d+CCR4+CRTH2+），在6个月龄高危婴儿中显著增加，与后续过敏性疾病相关。pTh2细胞通过分泌IL-5和IL-13等细胞因子驱动气道炎症，IL-5促进嗜酸性粒细胞分化、募集和活化，IL-13诱导杯状细胞增生和黏液分泌增加。pTh2细胞还可分泌双调蛋白（Areg），诱导嗜酸性粒细胞产生骨桥蛋白，促进气道纤维化和结构重塑。IL-33通过p38 MAPK通路增强记忆Th2细胞的致病性。单细胞转录组分析显示pTh2细胞高表达IL-33受体ST2和代谢调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），PPARγ通过调节能量和脂质代谢维持pTh2细胞功能。
**2.2 2型固有淋巴细胞的致病作用**
2型固有淋巴细胞（ILC2）是近年哮喘研究中的重要先天免疫细胞，不依赖抗原特异性受体，主要受上皮源性警报素（IL-33、IL-25、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP））激活，大量分布于呼吸道黏膜。ILC2被激活后迅速产生大量IL-5和IL-13，参与早期炎症反应。IL-5通过结合嗜酸性粒细胞上的IL-5受体α（IL-5Rα）激活JAK/STAT通路，促进骨髓释放和气道迁移；IL-13直接作用于气道上皮细胞诱导黏蛋白5AC（MUC5AC）表达，促进黏液分泌，并刺激成纤维细胞导致胶原沉积和纤维化，增强气道平滑肌收缩性。ILC2在激素抵抗性哮喘中具有独特特征。炎症性ILC2（CD45RO+）在IL-33和STAT5诱导细胞因子（如IL-2、IL-7）刺激下由静息CD45RA+ ILC2分化而来，具有增强的增殖和细胞因子产生能力，并对糖皮质激素显著抵抗。Kim等阐明JAK3/STAT5通路在ILC2激活和激素抵抗中起关键作用，并鉴定出多能ILC2亚群（IL-5+IL-13+IL-17A+），该亚群在激素抵抗性哮喘中富集且对JAK3抑制剂敏感。
**2.3 2型细胞毒性T细胞的非经典作用**
2型细胞毒性T细胞（Tc2）近年受到关注。Tc2细胞分化需要IL-4和IL-33协同作用，IL-4通过STAT6/GATA3轴驱动Tc2极化，IL-33通过ST2信号增强其存活和效应功能。Tc2细胞高表达前列腺素D2（PGD2）受体DP2（CRTH2），PGD2/DP2轴促进Tc2迁移、黏附和存活，并诱导IL-5、IL-13等Th2型细胞因子产生。在哮喘急性加重期，IL-5+和IL-9+ Tc细胞约占循环Tc细胞的25%。部分Tc2细胞呈现混合Tc1/Tc2表型，同时产生干扰素-γ（IFN-γ）和2型细胞因子，在病毒诱导的哮喘急性加重中可能作为功能桥梁。Tc2细胞的临床相关性日益明显，接受美泊利珠单抗治疗的严重哮喘患者中循环Tc2细胞频率显著增加，其中央记忆亚群比例升高，效应记忆亚群比例降低。此外，特应性个体来源的IgG可诱导非特应性婴儿胸腺细胞分化为Tc2细胞。
**2.4 Th2、ILC2和Tc2的相互作用网络**
Th2细胞、ILC2和Tc2在体内形成协同网络。气道上皮细胞释放IL-33、TSLP和IL-25等警报素，协调激活ILC2、Th2和Tc2细胞。ILC2位于炎症反应上游，快速产生IL-5和IL-13介导早期炎症；ILC2衍生的IL-13促进树突状细胞成熟和迁移，驱动naive CD4+ T细胞分化为Th2细胞。活化的Th2细胞通过分泌IL-4诱导上皮细胞产生更多TSLP和IL-33，进一步激活ILC2，形成正反馈放大环路。Tc2细胞分化依赖IL-33信号，在严重哮喘和急性加重期比例显著升高。三种细胞类型共同产生IL-5促进嗜酸性粒细胞募集和存活，IL-13诱导上皮细胞产生eotaxin趋化因子（通过CCR3受体募集嗜酸性粒细胞）。在严重哮喘中，ILC2通过JAK3/STAT5通路获得激素抵抗，而Th2细胞保持激素敏感。临床治疗验证了该网络的重要性：接受美泊利珠单抗治疗的患者中循环ILC2、Th2和Tc2细胞同步增加，而靶向上游警报素的抗TSLP单克隆抗体tezepelumab可同时抑制三种细胞类型的激活。
**2.5 其他免疫细胞对2型炎症网络的调控**
除Th2、ILC2和Tc2外，其他免疫细胞也参与2型炎症反应。恒定自然杀伤T细胞（iNKT）可快速产生IL-4和IL-13，促进Th2细胞极化和嗜酸性炎症。黏膜相关恒定T细胞（MAIT）可产生IL-17、IFN-γ及部分2型细胞因子，参与不同炎症表型调控。γδT细胞通过分泌IL-17A和IL-4参与气道炎症调控。树突状细胞（DC）在警报素作用下成熟和迁移，增强抗原呈递能力，诱导naive CD4+ T细胞分化为Th2细胞。B细胞在IL-4和IL-13作用下发生免疫球蛋白类别转换，产生特异性IgE，IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体Fc?RI结合后，再次接触过敏原可快速诱导脱颗粒，释放组胺、白三烯等炎症介质。嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞是2型炎症的重要效应细胞。此外，ILC3可能通过分泌IL-17和IL-22参与中性粒细胞性哮喘和激素抵抗性炎症。
**2.6 气道上皮细胞与铁死亡的参与**
气道上皮细胞释放IL-33和TSLP等警报素起始下游免疫反应，同时也是IL-13的关键靶细胞，IL-13诱导MUC5AC表达和黏液分泌。上皮屏障完整性对维持气道稳态至关重要，破坏后形成放大炎症的恶性循环。铁死亡在T2哮喘中发生：患者血清中铁死亡标志物丙二醛（MDA）水平升高，与IL-13水平和肺功能参数（第一秒用力呼气容积（FEV1%））正相关。哮喘诱导痰和血清中癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）水平升高。动物模型中，卵清蛋白（OVA）诱导的哮喘小鼠肺组织MDA增加，还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值降低，铁水平升高，电镜下可见气道上皮细胞线粒体萎缩和嵴减少等铁死亡特征，IL-13缺失可逆转这些变化。环境因素如焦炉排放物和细颗粒物（PM2.5）可诱导气道上皮细胞铁死亡。铁死亡的发生不仅破坏上皮屏障完整性，还可能通过释放损伤相关分子模式（DAMP）放大炎症反应。
**3 关键信号通路与分子调控机制**
JAK/STAT通路：JAK3在ILC2激活和激素抵抗中起关键作用，IL-2、IL-7和IL-33联合刺激下STAT3、STAT5和STAT6磷酸化，JAK3抑制剂阻断这些磷酸化，诱导ILC2凋亡并抑制其增殖和细胞因子产生。IL-4通过I型IL-4受体（IL-4Rα和共同γ链（γc））激活JAK1/JAK3-STAT6级联，IL-13通过II型IL-4受体（IL-13Rα1和IL-4Rα）激活JAK1/TYK2-STAT6信号。铁死亡通路：SLC7A11编码系统Xc-关键功能亚基，维持细胞抗氧化能力。IL-13通过STAT6激活上调SOCS1，SOCS1促进SLC7A11泛素化降解，导致胱氨酸摄取减少、GSH合成降低，GPX4清除脂质过氧化物能力减弱，最终诱导铁死亡。IL-17A也可诱导铁死亡，CEACAM5通过激活JAK/STAT6通路促进活性氧产生和脂质过氧化。铁死亡与自噬之间存在交互：磷脂酰乙醇胺结合蛋白1（PEBP1）作为自噬或铁死亡的“变阻器”，NCOA4介导的铁蛋白自噬参与屋尘螨（HDM）诱导的铁死亡，GABARAPL1是内源性铁死亡抑制剂。表观遗传修饰：DNA甲基化稳定调控基因表达，早期环境暴露可诱导DNA甲基化持久改变，影响哮喘易感性。全基因组关联研究（GWAS）识别出IL33、IL1RL1/IL18R1、SMAD3、IL2RB和HLA-DQ区域等与哮喘显著相关的位点，且总血清IgE水平相关的遗传位点与哮喘易感性位点重叠有限。p38 MAPK通路：IL-33通过p38 MAPK通路赋予记忆Th2细胞致病性，p38 MAPK抑制剂选择性抑制pTh2细胞产生IL-5和IL-13而不影响GATA3表达。HIF-2α介导的代谢重编程：HIF-2α在致病性Th2细胞中高表达，通过调节肌醇多磷酸多激酶（IPMK）表达促进磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）合成，增强TCR-PI3K-AKT信号通路活性，HIF-2α特异性抑制剂PT-2385显著减轻哮喘小鼠气道炎症和致病性Th2细胞比例。
**4 哮喘的治疗靶点与干预策略**
**4.1 靶向2型炎症的临床生物制剂**
上游警报素阻断：Tezepelumab（抗TSLP单克隆抗体）在炎症起始阶段拦截TSLP信号，广泛抑制下游ILC2、Th2和Tc2介导的2型免疫反应。III期NAVIGATOR试验显示，在未控制严重哮喘患者中，tezepelumab使年化哮喘急性发作率（AAER）降低56%，且不依赖基线血嗜酸性粒细胞计数或FeNO水平。核心细胞因子受体拮抗：Dupilumab（抗IL-4Rα单克隆抗体）同时阻断IL-4和IL-13信号，抑制B细胞IgE类别转换，并恢复SLC7A11表达和GSH合成，抑制上皮细胞铁死亡。III期QUEST试验中，dupilumab使中度至重度哮喘患者AAER降低约48%，并改善肺功能。抗嗜酸性粒细胞通路策略：Mepolizumab和reslizumab中和游离IL-5，阻断嗜酸性粒细胞产生和活化；Benralizumab靶向IL-5Rα，通过自然杀伤（NK）细胞介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）清除组织嗜酸性粒细胞。III期SIROCCO和CALIMA试验中，benralizumab显著降低严重哮喘患者AAER，MIRACLE试验在亚洲人群中确认AAER降低74%。Benralizumab还可快速恢复ILC2的糖皮质激素敏感性。经典IgE级联拦截：Omalizumab（抗IgE单克隆抗体）阻止IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体Fc?RI结合，阻断过敏原诱导的急性炎症介质释放，显著降低过敏性哮喘患者AAER。
**4.2 细胞内信号通路抑制剂与小分子干预**
JAK3抑制剂PF-06651600诱导ILC2凋亡，抑制其增殖和细胞因子产生，在激素抵抗性哮喘小鼠模型中恢复ILC2糖皮质激素敏感性，减少多能ILC2生成。JAK3抑制剂与糖皮质激素联用具有协同效应，糖皮质激素主要抑制Th2细胞，JAK3抑制剂作用于ILC2。JAK1抑制剂在特应性皮炎中成功应用，口服选择性JAK1抑制剂abrocitinib和upadacitinib已被FDA批准用于中度至重度特应性皮炎。吸入型JAK1抑制剂GDC-0214和GDC-4379在I期临床试验中显著降低轻度哮喘患者FeNO和外周血嗜酸性粒细胞计数。下一代吸入型选择性JAK1抑制剂londamocitinib（AZD4604）正在ARTEMISIA研究中进行II期机制验证试验。针对致病性Th2（pTh2）细胞的靶向治疗：TSLP和GITR/4-1BB共刺激信号协同诱导pTh2细胞分化，联合阻断可有效抑制pTh2细胞生成。p38 MAPK抑制剂选择性抑制pTh2细胞产生IL-5和IL-13而不影响IL-4表达或GATA3水平。
**4.3 新兴靶点与非典型干预策略**
靶向SOCS1可抑制上皮细胞铁死亡：SOCS1敲低阻断IL-13诱导的SLC7A11下调并抑制铁死亡。增强SLC7A11功能也是潜在策略，N-乙酰半胱氨酸已在临床使用。铁死亡抑制剂liproxstatin-1可减轻LPS/IL-13诱导的支气管上皮细胞损伤和中性粒细胞性哮喘。HDAC1作为Th2致病性的负调控因子，增强HDAC1活性可能抑制pTh2致病性和IL-5、IL-13产生。基于免疫细胞表面标志物的精准靶向治疗：ST2+CD27-KLRG1-可用于鉴定pTh2细胞，CD45RO可作为炎症性ILC标志物。过敏原特异性免疫治疗（AIT）诱导调节性T细胞（Treg）和IgG4产生，促进调节性ILC2（ILC2reg）并抑制Th2A和Tfh细胞。皮下免疫治疗主要诱导IgG4产生，舌下免疫治疗优先促进IgA1/2反应。
**5 挑战与未来方向**
ILC2激素抵抗的表观遗传机制尚未完全阐明，JAK3/STAT5通路已确认，但染色质水平改变、组蛋白修饰和非编码RNA调控需深入研究。免疫细胞亚群间的功能交互机制仍不完全清楚，单细胞和空间组学技术有望阐明这些复杂相互作用。铁死亡在人类哮喘中的相关性需更多临床证据。致病性Th2（pTh2）细胞亚群间的相互转换及对治疗干预的反应尚待阐明。单细胞和空间转录组学技术为解析免疫细胞相互作用提供有力工具，He等利用空间转录组学表征哮喘淋巴结内T细胞分化的空间微环境。新型靶向疗法需要在特异性和安全性间取得平衡，JAK3抑制剂具有更高选择性，但药代动力学和长期安全性仍需优化。HIF-2α抑制剂靶向致病性Th2细胞，可能具有良好安全性，但临床疗效尚需验证。CAR-T细胞疗法在严重难治性T2哮喘中展现潜力，Jin等开发了多功能CAR-T细胞同时靶向嗜酸性炎症和抑制IL-4/IL-13信号，实现持续疾病缓解。CAR-工程化Treg细胞在恢复免疫耐受方面有前景。个性化治疗策略的建立依赖于可靠生物标志物，CD45RO+ ILC2比例可预测激素抵抗风险，血清MDA水平反映铁死亡程度，HIF-2α表达指示致病性Th2反应活性。遗传多态性（如IL1RL1和TSLP位点）可能预测患者对特定生物制剂的反应。多组学数据整合建立分子分类系统将推动精准医学实施。从基础研究到临床应用的转化面临动物模型与人类疾病差异、生物标志物验证、新型靶向疗法安全性和有效性评估等挑战。Tezepelumab的成功获批为靶向上游警报素的治疗策略提供了概念验证，靶向IL-33/ST2轴的抗体在多项临床试验中显示出疗效。
**6 结论**
2型（T2）哮喘并非单一免疫细胞类型激活驱动的局部病变，而是由上皮警报素起始、多细胞协同调控、多维细胞内信号通路交织的动态网络性疾病。研究推动了两大根本范式转变：从“单细胞驱动发病”转向“时空免疫网络调控”，以及从“传统免疫炎症”转向“调节性细胞死亡与屏障破坏的恶性循环”。IL-13通过细胞内泛素化通路介导上皮铁死亡的发现表明，调节性细胞死亡不仅是2型炎症的病理后果，其释放的损伤相关分子模式（DAMP）也是放大和维持下游免疫网络的关键上游触发因素。未来精准医学将从拦截单个下游效应分子转向两个战略领域：靶向上游起始枢纽（如TSLP、IL-33）或关键多能性节点（如JAK3、HIF-2α、SOCS1）实现多条炎症通路“打包”阻断；以及保护上皮屏障（如抑制铁死亡或激活HDAC1）从源头切断炎症放大恶性循环。单细胞空间转录组学和多组学临床分子分型的深度整合将推动哮喘管理从“同病异治”进入真正精准的个体化治疗时代。
