《Frontiers in Pharmacology》：Natural products targeting the Nrf2 signaling pathway: potential targets and intervention strategies for the prevention and treatment of colorectal cancer
结直肠癌（CRC）是一种全球高度流行的胃肠道恶性肿瘤，其特征为发病隐匿、进展迅速、易复发转移且对化疗耐药，给临床管理带来重大挑战，已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。目前CRC的临床治疗手段仍十分有限，传统化疗药物选择性差、毒副作用显著，长期使用易诱发肿瘤耐药，导致治疗效果不佳。因此，寻找高效、安全的核心治疗靶点及新型干预策略具有重要临床价值。Nrf2信号轴是调控机体氧化还原稳态、炎症反应及肿瘤细胞生物学行为的核心通路，该通路的异常激活可驱动CRC细胞的增殖、侵袭与转移，抑制肿瘤细胞凋亡，同时介导化疗耐药的发生，是参与CRC发生发展的关键分子靶点。天然产物因其来源广泛、结构多样、毒副作用低，且具有多靶点、多通路协同调控的独特优势，是开发新型抗癌药物的重要资源。大量研究表明，多种活性天然产物可通过特异性调控Nrf2及其下游靶基因表达，进而调节CRC细胞死亡方式、抑制恶性进展、逆转耐药表型以及改善肿瘤免疫微环境。本文阐述了Nrf2信号轴在CRC进展中的核心调控机制，并总结了靶向该通路的多种天然产物抗CRC效应及其分子机制，分析了天然产物的应用优势与转化瓶颈，为开发新型天然抗CRC药物及优化临床联合治疗方案提供了理论依据和新的研究思路。
1 引言
结直肠癌（CRC）是一种起源于结直肠黏膜上皮细胞的胃肠道恶性肿瘤，其核心病理特征包括肠上皮细胞恶性转化后的失控增殖、凋亡调控失常以及侵袭转移潜能异常增加。若未及时有效干预，肿瘤会逐步进展并转移至远处器官，最终导致多器官功能衰竭，严重威胁患者生命健康。全球范围内，CRC的发病率和死亡率持续居高不下，构成重大疾病负担，在所有恶性肿瘤中位居第三，仅次于乳腺癌和肺癌，约占全球新发癌症病例的10%，病死率为9.4%。持续高发的发病率和死亡率不仅给全球医疗系统带来沉重负担，还导致巨大的社会经济损失。
尽管CRC的发病机制尚未完全阐明，但现有研究表明其发展涉及复杂且相互关联的生物学过程，包括氧化性DNA损伤的持续积累、癌基因的异常激活、抑癌基因的失活、慢性炎症的持续驱动作用以及肿瘤免疫微环境的重塑。其中，核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）信号通路的异常调控是介导CRC发生发展的关键分子机制。需要强调的是，Nrf2信号通路的持续异常激活，一方面增强肿瘤细胞的抗氧化能力，清除细胞内过量活性氧（ROS），减少氧化性DNA损伤，保护肿瘤细胞免于氧化应激（OS）诱导的凋亡；另一方面，通过调控细胞周期、抑制铁死亡、促进上皮-间充质转化（EMT）以及重塑肿瘤免疫微环境，加速CRC细胞的增殖、侵袭和转移，同时介导肿瘤细胞对化疗、放疗和靶向治疗的耐药性，从而成为CRC发展的核心驱动因素。
目前CRC的临床治疗策略主要依赖手术切除，并结合化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等综合干预手段。常用治疗药物包括5-FU、奥沙利铂、伊立替康、抗EGFR单克隆抗体和PD-1/PD-L1抑制剂。尽管这些治疗在一定程度上能延缓疾病进展并延长患者生存期，但仍存在显著局限性：早期筛查率低导致多数患者确诊时已处于晚期，错失最佳治疗窗口；化疗药物缺乏特异性，长期使用常伴随严重不良反应，如胃肠道反应、骨髓抑制及肝肾损伤。因此，为CRC患者寻找安全有效的治疗方法至关重要。大量研究证实，Nrf2信号通路在CRC的病理进展中发挥关键调控作用，靶向该通路可有效抑制CRC细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、逆转治疗耐药并增强抗肿瘤免疫应答，凸显其作为CRC预防和治疗潜在靶点的重要价值。
天然产物因其结构多样性、广泛的生物活性、低毒性和来源广泛，已成为新药开发的重要来源，并在恶性肿瘤防治中备受关注。许多现代抗癌药物源自天然产物或其衍生物。其中，黄酮类、萜类等天然产物、药用植物提取物及中药复方因其固有的安全性和多组分、多靶点的协同调控机制，在CRC研究中具有独特优势，已被证实具有显著的抗CRC活性。与针对单一通路的合成药物相比，这些天然产物可通过多通路、多靶点调控病理状态，实现抗氧化、抗炎、促凋亡、抗侵袭转移等多重效应。近期研究表明，天然产物可通过靶向Nrf2信号轴，调控其核转位及下游靶基因表达，发挥抗CRC作用，为疾病防治提供新方向。本综述系统总结了Nrf2信号轴在CRC发展中的核心调控机制，重点阐述了天然产物通过该信号轴发挥抗CRC作用的潜在药理途径，并探讨了其应用前景和转化挑战，为后续基础研究和临床转化提供理论依据和创新思路。
2 方法与文献检索策略
本研究在PubMed、Web of Science和CNKI数据库中进行了系统性文献检索，检索期限限定为2015年5月至2026年3月。为确保文献检索的全面性和准确性，检索策略结合了医学主题词（MeSH）和自由词关键词，系统覆盖了“Nrf2”、“结直肠癌”和“天然产物/中药（包括单体、提取物、代谢物和中药复方）”等核心研究概念。初检共获得682篇文献记录。首先根据标题和摘要进行筛选，随后对潜在符合条件的研究进行深入全文审查。根据纳入和排除标准，严格排除了存在选择偏倚、检测偏倚、报告偏倚或其他方法学偏倚风险的研究。最终，39篇符合纳入标准的高质量研究被选入本综述进行深入讨论和系统分析。
3 Nrf2信号通路概述
Nrf2是一个高度进化保守的碱性亮氨酸拉链（bZIP）家族转录因子，是调控细胞氧化还原稳态的关键分子。Nrf2包含六个独立的功能域，即Neh1至Neh6，这些结构域协同调控其自身蛋白稳定性和转录活性。其中，Neh2结构域包含保守的DLG和ETGE基序，使其能够与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）持续结合。在生理条件下，这种相互作用介导Keap1依赖的Nrf2泛素化及蛋白酶体降解，维持细胞内Nrf2的低基础水平，防止通路异常激活。相反，Neh1结构域介导Nrf2与小Maf蛋白形成异二聚体，该复合物特异性识别下游靶基因启动子中的抗氧化反应元件（ARE），从而启动抗氧化和解毒相关基因的转录。Keap1作为Nrf2的主要负调控因子，通过其三个核心结构域（BTB、IVR和Kelch）发挥作用。BTB结构域促进Keap1同源二聚化，同时招募Cul3-Rbx1 E3泛素连接酶复合物，为Nrf2的泛素化提供结构支架。IVR区域富含氧化还原敏感的半胱氨酸残基，是感知OS和亲电刺激的关键位点，可触发Keap1构象变化。C端Kelch结构域形成特征性β-螺旋桨结构，特异性结合并锚定Nrf2蛋白。这三个结构域共同构成经典的Keap1依赖途径，精确调控Nrf2的稳态降解与功能平衡。
除经典Keap1依赖途径外，Nrf2活性还受到多种翻译后修饰和非Keap1依赖调控因子的精细调控，形成复杂的多层次信号调控网络。泛素化、磷酸化和乙酰化是调控Nrf2功能的主要翻译后修饰，贯穿于Nrf2稳定性、亚细胞定位和转录活性的调控全过程。泛素化是决定Nrf2蛋白半衰期的关键修饰，可通过Keap1依赖和Keap1非依赖途径调控Nrf2降解；磷酸化对Nrf2具有双向调控作用，不同上游激酶靶向Nrf2的不同位点，可促进其降解或增强其稳定性和核转位能力。乙酰化主要发生在核内Nrf2上，重塑蛋白空间构象以增强其与ARE元件的结合亲和力，从而放大转录激活。各种翻译后修饰之间存在复杂的交互作用，实现信号的动态精细调控。此外，β-TrCP、HRD1和WDR23等因子可以独立于Keap1调控Nrf2稳态：β-TrCP和定位于内质网的HRD1可介导Nrf2的泛素化降解，抑制其异常积累；支架蛋白WDR23可将Nrf2滞留于细胞质，阻断其核转位和转录激活。多种调控机制相互补充、协同作用，共同维持生理条件下Nrf2的功能稳定性。
在正常生理条件下，Nrf2作为细胞中的关键应激传感器，响应OS和亲电损伤等外界刺激。应激信号可诱导Keap1构象变化，促使Nrf2从Keap1复合物解离并转位至细胞核，将胞质应激信号转化为核转录信号，启动细胞保护反应程序。Nrf2通路广泛参与抗氧化防御、外源毒素解毒、炎症调控和细胞命运决定等生物学过程，对细胞增殖、凋亡、自噬和代谢重编程发挥双向调控作用。核转位后，Nrf2显著上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化基因的表达，有效清除细胞内过量ROS，中和有毒亲电物质，平衡促炎与抗炎因子分泌，减轻慢性炎症损伤。因此，Nrf2是连接上游应激信号与下游细胞防御反应的中心分子枢纽。正常情况下，Nrf2通路可快速激活并及时终止，维持细胞氧化还原平衡；然而，持续的病理刺激会破坏这一稳态网络，从而驱动肿瘤的发生发展。
大量研究证实，Nrf2的持续异常激活与CRC的发展、进展和转移密切相关。在长期暴露于慢性炎症和持续氧化损伤环境的结直肠组织中，Nrf2的经典Keap1介导降解途径被抑制，非Keap1依赖调控途径也受到干扰，最终导致Nrf2在胞质大量积累并持续核转位，从而激活下游转录程序。持续激活的Nrf2可通过多种方式重塑CRC细胞的恶性表型：通过上调抗氧化酶清除过量ROS，重塑肿瘤氧化微环境，为肿瘤细胞存活创造有利条件；通过上调GPX4和SLC7A11表达抑制脂质过氧化和铁死亡，同时减弱焦亡介导的炎症清除，增强细胞抗凋亡能力，从而通过多条途径支持肿瘤细胞存活；通过调控细胞周期相关蛋白驱动肿瘤细胞异常增殖；通过激活EMT相关转录通路并上调EMT标志分子，显著增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，加速CRC的恶性进展和远处转移。总之，Nrf2调控网络的失调是CRC恶性进展的关键驱动因素。靶向抑制Nrf2异常激活可有效逆转肿瘤的多种恶性表型，恢复正常细胞生理功能，从而为CRC临床防治的转化研究提供新靶点和新方向，具有重要的临床应用价值。
4 Nrf2在结直肠癌中的机制作用
4.1 诱导细胞铁死亡
铁死亡是一种区别于凋亡、自噬和坏死的细胞死亡过程，其核心特征包括细胞内铁代谢失衡、脂质过氧化产物大量积累以及抗氧化系统失效，是调控肿瘤发生发展的关键细胞事件。Sun等人的研究证实，铁死亡的发生主要依赖于Fe
2+介导的Fenton反应，催化细胞膜上多不饱和脂肪酸的脂质过氧化，同时伴有谷胱甘肽（GSH）耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性显著下降，最终导致细胞结构破坏和死亡。此外，铁死亡具有线粒体体积缩小、膜密度增加和嵴结构减少等典型形态特征，其发生和进展与铁代谢、脂质代谢和抗氧化系统的精确调控密切相关，现已成为靶向癌症治疗的重要研究领域。
作为体内关键的抗氧化转录因子，Nrf2在CRC治疗研究中备受关注，是一个具有潜在价值的治疗靶点。An等人的研究表明，抑制Nrf2可促进脂质过氧化，上调细胞内Fe
2+积累和ROS大量产生，诱导铁死亡，抑制直肠癌细胞的活力和克隆形成能力，从而发挥抗肿瘤作用。Nrf2抑制剂与奥沙利铂等化疗药物联用，可通过增加铁死亡敏感性显著增强化疗疗效并逆转肿瘤耐药。此外，Wei等人的研究指出，下调Nrf2介导的抗氧化防御可减弱细胞对铁死亡的抵抗，增强对西妥昔单抗的敏感性，从而发挥抗肿瘤作用。
上述研究表明，靶向Nrf2介导的铁死亡途径的双向调控为CRC的精准干预提供了新思路，有望推动CRC治疗从“姑息治疗”向“精准靶向”转变，为提升临床疗效和改善预后提供重要理论支持。
4.2 抑制炎症反应
炎症反应是机体应对损伤、感染和应激刺激的主动免疫防御过程，以免疫细胞浸润、炎症介质释放和组织微环境破坏为特征，是驱动肿瘤启动、进展和转移的关键病理过程。生理条件下，适度的炎症反应可清除异常细胞、修复受损组织，维持肠道环境稳态。然而，炎症的持续异常激活导致肠道慢性低度炎症微环境，持续损伤正常组织，诱导细胞遗传突变，促进恶性病变。慢性肠道炎症是CRC发展的核心驱动因素，通过激活经典促炎通路和非经典依赖炎症小体组装的通路，协同放大炎症级联反应，破坏肠黏膜屏障，重塑肿瘤微环境，为CRC细胞的增殖、侵袭和转移提供有利的病理条件。
作为机体抗炎和抗氧化防御核心的关键转录因子，Nrf2通过精确调控肠道炎症反应，已成为CRC治疗中颇具前景的潜在靶点。在CRC病理微环境中，黏膜损伤和过度OS持续激活炎症通路，导致炎症反应失控。一方面，持续慢性炎症反复损伤正常肠黏膜上皮细胞，诱导细胞异常增殖和遗传突变，从而驱动结直肠腺瘤向恶性肿瘤转化。另一方面，过度激活的炎症反应通过分泌大量促炎细胞因子重塑肿瘤免疫微环境，抑制机体抗肿瘤免疫应答，促进癌细胞免疫逃逸、增殖、侵袭和远处转移。
上述研究表明，失控的慢性炎症是CRC进展的核心驱动因素。Nrf2通过多条途径负调控肠道炎症反应，抑制炎症微环境重塑；其介导的抗炎效应发挥关键抗肿瘤作用。靶向Nrf2抑制肠道异常炎症反应，为阐明慢性炎症介导CRC恶性转化的病理机制提供了新视角，也为开发CRC精准靶向治疗和炎症相关肿瘤干预策略奠定了重要理论基础，具有重要的基础研究和临床转化价值。
4.3 调控氧化应激
氧化应激稳态失衡是驱动CRC启动、增殖和恶性进展的核心病理机制，其特征为细胞内ROS、一氧化氮（NO）等氧化活性介质异常积累，破坏机体氧化与抗氧化系统之间的动态平衡。生理条件下，内源性抗氧化系统可及时清除基础水平的ROS，维持肠上皮细胞的结构和功能稳定。然而，CRC微环境中持续的低度慢性OS作为关键致癌信号，持续激活与肿瘤增殖、抗凋亡和侵袭转移相关的通路，诱导肿瘤缺氧微环境和化疗耐药表型的形成，最终加速CRC的恶性进展。
Keap1-Nrf2通路是介导肠道OS稳态和调控CRC病理进展的核心信号通路，由上游调控因子Keap1和下游效应分子NQO1、HO-1等组成完整的调控轴。生理条件下，胞质Keap1介导Nrf2的泛素化降解，抑制通路异常激活，防止ROS过度合成，维持肠道组织稳态。少量稳定转位至核的Nrf2与抗氧化反应元件结合，启动下游NQO1和HO-1的基础转录表达。NQO1催化醌类有毒物质的还原解毒，阻断OS级联反应；HO-1通过降解血红素生成抗氧化活性物质，清除细胞内过量ROS和NO，共同维持正常肠细胞的氧化还原平衡，发挥组织保护作用。
在CRC病理背景下，肿瘤细胞可通过上调Keap1和Nrf2表达异常劫持Keap1-Nrf2通路，维持通路持续激活，诱导下游NQO1和HO-1异常高表达。过度激活的下游效应分子可建立强大的肿瘤特异性抗氧化系统，有效清除肿瘤细胞内氧化损伤信号，拮抗凋亡，维持肿瘤细胞存活。同时，HO-1的异常积累可重塑肿瘤代谢微环境，促进血管生成，进一步促进肿瘤增殖、侵袭和恶性进展。靶向Nrf2可精确阻断该通路的病理激活，通过上下游协同调控发挥双向抗氧化和抗肿瘤效应。在正常肠组织中，靶向Nrf2可抑制氧化介质异常积累，适度调控NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1）和HO-1的基础表达，减轻慢性氧化损伤，消除肿瘤发展的病理基础。而在CRC细胞中，这种干预则加速Nrf2蛋白降解，阻断其核转录过程，显著下调NQO1和HO-1的病理过表达，彻底瓦解肿瘤细胞的抗氧化防御系统。肿瘤细胞抗氧化防御的丧失导致ROS和NO大量积累，诱导DNA损伤和脂质过氧化（LPO），从而激活内源性凋亡途径，高效清除肿瘤病灶。同时，Nrf2靶向干预可逆转缺氧介导的化疗耐药，显著增强肿瘤细胞的药物敏感性。
上述研究表明，靶向Nrf2可通过完整的Keap1-Nrf2-NQO1/HO-1调控轴差异化调控正常组织和肿瘤组织中的OS水平，从而实现抑制CRC增殖、逆转耐药和抑制恶性进展的精准治疗效果。
4.4 调控细胞凋亡
凋亡是机体受控的程序性细胞死亡过程，可及时清除突变或受损的异常细胞，维持肠道组织的生理稳态。凋亡通路的失调是CRC发生、增殖和侵袭的关键病理基础。CRC细胞利用多种机制抑制自身凋亡，逃避机体免疫和代谢监视，从而实现恶性、失控性增殖。Nrf2作为关键抗氧化转录因子，通过双向调控凋亡通路参与CRC的发生发展，是该疾病治疗的重要靶点。通过精确调控Nrf2的表达和活性，可有效干预肿瘤凋亡过程，抑制CRC的增殖和进展。
Nrf2可通过抑制性机制调控凋亡，从而阻碍CRC进展。在肿瘤微环境中，Nrf2在CRC细胞中异常过表达，持续激活下游抗凋亡和抗氧化相关基因，减少细胞内ROS积累，帮助肿瘤细胞抵抗氧化损伤，逃避程序性凋亡，从而为肿瘤增殖和侵袭创造有利条件。研究表明，特异性抑制Nrf2后，CRC细胞的抗氧化防御系统被破坏，导致ROS大量积累，损伤肿瘤细胞线粒体结构和功能，有效激活内源性凋亡途径，显著促进CRC细胞凋亡。这一机制可直接遏制肿瘤细胞的无限增殖，阻断肿瘤组织生长、侵袭和转移，在病灶水平抑制CRC的恶性进展。
适度激活和促进Nrf2表达同样可调控凋亡过程，最终抑制CRC的增殖和进展，与Nrf2抑制的靶点和机制形成互补。在CRC早期，肠黏膜长期受到炎症刺激和OS损伤，正常肠上皮细胞易发生DNA损伤和异常凋亡，进而触发黏膜增生和恶性转化，逐步形成肿瘤病灶。在此阶段，适度促进Nrf2激活可显著增强正常肠细胞的抗氧化和抗凋亡能力，减少这些细胞的损伤和异常凋亡，从而预防肠黏膜恶性转化，从源头上阻断肿瘤发生。这种对正常细胞的保护作用及其抑制异常癌变的能力，可有效阻止癌前病变向恶性肿瘤进展，从而间接抑制CRC的增殖和进展，为疾病的早期预防和控制提供重要途径。
综上所述，Nrf2作为凋亡调控的中心分子，通过多种机制参与凋亡的精细调控，在CRC的病理进展中发挥关键作用。通过靶向Nrf2并调控其在凋亡中的作用，可有效恢复CRC细胞的凋亡能力，从而抑制肿瘤增殖和耐药，为CRC临床干预提供新见解和潜在靶点。
4.5 诱导细胞周期阻滞
细胞周期阻滞是细胞应对外界刺激（如DNA损伤和OS）的关键防御机制，对维持基因组稳定性和抑制异常增殖至关重要，在肿瘤发生的病理进展中发挥核心调控作用。细胞周期的有序进行受到cyclin-CDK复合物和抑癌基因等多种分子的精确调控。当细胞受损时，启动细胞周期阻滞程序，使细胞停滞在G1或G2/M等特定阶段，为DNA修复提供时间；若损伤无法修复，则诱导凋亡。
通过调控细胞周期阻滞，Nrf2已成为CRC的关键潜在治疗靶点，其失调与该疾病的发生、进展和化疗耐药密切相关。Nrf2在CRC组织中常过度表达，通过抑制细胞周期阻滞促进肿瘤细胞失控性增殖，同时增强其DNA损伤修复能力，导致化疗耐药。值得注意的是，在奥沙利铂诱导的CRC模型中，Nrf2抑制剂ML385通过抑制Nrf2活性恢复肿瘤细胞G2/M期阻滞，从而增强化疗药物的细胞毒性效应，下调Ki67等增殖标志物的表达。
这些研究表明，Nrf2在调控细胞周期阻滞中发挥关键作用，尤其是在建立CRC发生发展的关键病理机制方面。通过靶向Nrf2及其相关细胞周期调控因子，可有效诱导CRC细胞周期阻滞，抑制肿瘤增殖，逆转化疗耐药。特异性Nrf2抑制剂或天然生物活性化合物通过调控Nrf2介导的细胞周期阻滞，为CRC提供新型干预策略，并为其临床治疗提供极具前景的靶向方向。
4.6 抑制上皮-间充质转化
EMT是上皮细胞在特定生理或病理条件下，通过细胞重编程丧失上皮表型并获得间充质表型的动态过程，是CRC启动、进展、侵袭和转移的关键驱动机制。在正常生理条件下，EMT参与胚胎发育和组织修复等生理过程，维持组织稳态。然而，在病理条件下，EMT的异常激活导致上皮细胞极性丧失和细胞间连接破坏，伴随上皮标志物（如E-cadherin）下调及间充质标志物（如vimentin和Snail转录因子）上调，赋予细胞增强的迁移和侵袭能力及抗凋亡特性，同时促进肿瘤耐药性的产生。在CRC的病理进展中，肿瘤组织持续处于慢性炎症浸润、OS失衡和促转移因子大量释放的多方面病理状态，导致EMT异常激活，促进肿瘤细胞侵袭和转移。因此，通过调控EMT过程，Nrf2已成为CRC的重要潜在治疗靶点。
上述研究表明，Nrf2在调控EMT动态平衡中发挥关键作用。通过靶向Nrf2，可有效抑制CRC细胞中EMT的异常激活，减少肿瘤侵袭和转移，从而延缓CRC进展。因此，靶向Nrf2调控EMT过程为CRC提供了新型干预策略，并为其临床治疗提供了潜在有效的靶点。
5 靶向Nrf2信号通路的天然药物干预结直肠癌进展
大量研究证实，多种天然药物，如黄酮类、萜类、中药提取物及中药复方，可通过靶向Nrf2，调控该通路的激活状态及其下游靶基因的表达模式，恢复结直肠肿瘤组织的氧化还原稳态，从而干预肿瘤的恶性进展。在这种调控作用下，肿瘤细胞内ROS的过度积累被有效清除，恶性增殖显著减少，凋亡被高效诱导，侵袭和转移相关分子的表达受到抑制，同时肿瘤相关炎症反应得到缓解，肿瘤微环境的促肿瘤特性被逆转。这些天然产物因此可能成为靶向干预CRC的极具前景的候选药物。
5.1 黄酮类
黄酮类化合物是一类广泛分布于植物界的多酚类次生代谢产物，其独特的苯并吡喃酮骨架和多样的取代基团赋予其广泛的生理活性功能。研究表明，黄酮类化合物可抑制CRC细胞增殖、促进凋亡、阻滞细胞周期，并减轻氧化损伤和炎症反应，同时抑制肿瘤侵袭、转移和血管生成，在CRC预防和干预中显示出重要的研究价值和应用潜力。
芒柄花苷（Ononin）是从黄芪（Astragalus mongholicus Bunge）干燥根中分离的黄酮类化合物，具有抗氧化和抗炎等药理活性。Gui等人通过网络药理学及体外、体内实验系统阐明了其抗CRC效应及分子机制。体外实验中，用芒柄花苷（2–16 μM）处理人CRC HCT116和小鼠CRC MC38细胞24–48小时，显著抑制了细胞增殖、迁移和侵袭，并将细胞周期阻滞于G1期。此外，芒柄花苷抑制PI3K磷酸化、AKT磷酸化和Nrf2核转位，从而抑制细胞抗氧化能力和Nrf2核转位，促进细胞内总ROS和脂质ROS的大量生成，加剧OS，同时降低GSH水平和线粒体膜电位，下调GPX4表达，通过PI3K/AKT/Nrf2通路诱导铁死亡。体内实验中，口服芒柄花苷（60 mg/kg）联合腹腔注射3.5 mg/kg抗PD-L1表现出协同抑制肿瘤生长的作用，增加了肿瘤浸润IFN-γ
+CD8
+效应T细胞的比例，增强抗肿瘤免疫，且无明显器官毒性。然而，芒柄花苷存在口服生物利用度低且缺乏明确临床转化生物标志物的局限性。
鸢尾黄素（Tectorigenin，TEC）主要来源于鸢尾科植物如鸢尾（Iris domestica (L.) Goldblatt and Mabb.），具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤和心脏保护等多种药理特性。Ma等人以Caco-2 CRC细胞和CT26荷瘤小鼠为模型，研究了TEC联合伊立替康（CPT-11）对CRC的治疗效果及对化疗致肠损伤的保护机制。体外结果显示，TEC（50, 100 μmol/L）通过上调ZO-1、occludin和E-cadherin等紧密连接蛋白的表达，显著改善CPT-11和LPS诱导的Caco-2细胞屏障损伤，降低IL-1β、IL-6和TNF-α水平，增加IL-10水平，同时激活Nrf2/Keap1并促进Nrf2核转位。Nrf2沉默逆转了这些效应，证实该通路是关键介导机制。体内实验表明，TEC（40, 80 mg/kg）与CPT-11（50 mg/kg）联用可减轻小鼠体重下降、腹泻和结肠缩短，改善肠道病理损伤，抑制结肠炎症，增强肠道屏障功能；同时协同抑制CT26移植瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡并抑制增殖，且未增加耐药外排泵表达。但该研究存在一些局限性，如缺乏对TEC在正常肠细胞和组织中长期安全性的系统评价，且未明确Nrf2在肿瘤和正常组织中的差异调控作用。
槲皮素（Quercetin）是一种广泛存在于槐（Styphnolobium japonicum (L.) Schott）和贯叶连翘（Hypericum perforatum L.）等植物中的黄酮类化合物，具有自由基清除、抗炎和抗肿瘤等多种药理作用。Tang等人通过体外细胞实验证明，槲皮素与5-FU联用可显著逆转HCT116 CRC细胞及其5-FU耐药细胞系的化疗耐药。体外研究表明，分别或联合使用5-FU（10 μM）和槲皮素（10, 40 μM）处理细胞72小时，显著抑制细胞增殖，促进凋亡，逆转化疗耐药。槲皮素显著抑制ROS产生，下调抗氧化酶SOD、CAT、GPx和GR的活性，同时抑制Nrf2、HO-1、SOD-1和CAT蛋白的表达，从而阻断Nrf2/HO-1抗氧化通路，并抑制NF-κB激活，调控p-IKBα表达，解除肿瘤抗凋亡保护。该研究仅在细胞水平验证，缺乏体内动物模型、临床样本及多细胞系支持，未进行药代动力学、毒理学及最佳剂量研究，临床转化证据不足。
花旗松素（Taxifolin，TAX）是一种存在于花旗松（Pseudotsuga menziesii (Mirb.) Franco）中的有益天然化合物，兼具抗肿瘤和细胞保护特性，在减轻化疗所致损伤和抑制癌症进展中发挥重要作用。在DMH诱导的小鼠CRC模型中，口服TAX（30 mg/kg）显著改善结肠组织病理损伤，降低血清CEA和LDH水平，减少肥大细胞浸润，保护效果优于5-FU。TAX促进Nrf2核转位及抗氧化基因表达，增强抗氧化能力；抑制NF-κB激活及TNF-α和COX-2表达，改善肿瘤炎症微环境；同时抑制β-catenin核转位，下调Cyclin D1和c-Myc，阻止异常细胞增殖；并激活内源性线粒体凋亡途径，促进细胞色素C、caspase-9、caspase-3和cleaved PARP表达，诱导CRC细胞凋亡。然而，目前研究仍主要基于动物模型，药代动力学、剂量-反应关系及临床转化等方面有待进一步研究，以为TAX用于CRC化学预防的开发提供关键证据。
氯化矢车菊素（Cyanidin chloride，CyCl）是一种典型的花青素，广泛存在于蓝莓（Vaccinium corymbosum L.）和葡萄（Vitis vinifera L.）等紫红色水果和蔬菜中，具有强效的抗增殖、抗炎和抗氧化活性。Lee等人的研究证实，CyCl对CRC细胞具有显著的抗肿瘤效应，其分子机制与Nrf2和NF-κB的交叉调控密切相关。体外实验证实，CyCl（10–100 μM）可通过内源性线粒体凋亡途径诱导CRC细胞凋亡，显著上调Bax、cleaved caspase-3和cleaved PARP，同时下调Bcl-2和XIAP等抗凋亡蛋白，并抑制细胞集落形成和恶性增殖。在信号调控方面，CyCl阻断IκBα和IKKα/β的磷酸化，抑制p65/p50核转位，下调TNF-α和IL-6等炎症因子，从而抑制NF-κB通路；同时激活Nrf2通路，促进Nrf2核转位，上调HO-1和NQO1等抗氧化蛋白。沉默Nrf2可逆转CyCl对NF-κB的抑制效应及其促凋亡作用，证实Nrf2是其抗癌作用的关键上游节点。总之，CyCl通过激活Nrf2抑制NF-κB发挥抗CRC作用，显示出潜在转化价值，但关于直接上游靶点、体内动物验证及肠道微环境等方面的证据目前尚缺乏，需进一步机制和临床研究。
芒柄花素（Formononetin，FN）是从黄芪（Astragalus mongholicus Bunge）中提取的活性化合物，因其抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性而受到广泛关注。Tang等人利用CT26细胞在BALB/c小鼠中建立CRC模型，并结合10 Gy腹部照射建立放射性肠损伤（RIII）模型，从而证实FN的保护作用。体内实验表明，FN（20 mg/kg）显著增强小鼠小肠吸收功能，改善肠道组织病理损伤，上调紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin和ZO-1的表达以修复肠道机械屏障；同时降低肠道组织凋亡率和Cleaved-caspase 3水平，促进CD31介导的血管生成，并减少ROS和NO产生，从而减轻OS。机制上，FN通过下调胞质Keap1和Nrf2表达，促进Nrf2核转位和激活，激活Keap1-Nrf2发挥保护作用。但该研究未探讨FN与Keap1的直接结合，也未设置正常小鼠放疗对照组，因此多靶点协同机制及临床转化潜力需进一步验证。
二氢杨梅素（Dihydromyricetin，DMY）是从葡萄（V. vinifera L.）等植物中提取的天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化和广谱抗肿瘤活性。Wang等人利用DMY在奥沙利铂（OXA）耐药的CRC细胞（HCT116/L-OHP）及其亲本HCT116细胞中进行体外实验，证实其能逆转多药耐药并增强奥沙利铂的抗肿瘤活性。体外实验表明，DMY（25, 50, 100 μmol/L）与奥沙利铂协同抑制耐药细胞增殖，并通过内源性线粒体凋亡途径显著增加凋亡水平，同时不影响亲本细胞的药物敏感性。DMY特异性抑制耐药关键蛋白MRP2的表达和外排功能，从而增加细胞内药物积累。其核心调控途径是阻断Nrf2核转位，进而抑制Nrf2/ARE对MRP2的转录激活，最终逆转MRP2介导的多药耐药。目前研究仅限于细胞水平，体内疗效、安全性及其他潜在靶点有待阐明，需通过动物研究和系统临床前研究进一步验证。
5.2 萜类
萜类化合物是一类广泛存在于自然界、由异戊二烯基元组成的天然次生代谢产物，具有丰富的结构类型和高度的骨架可变性，因此拥有多样且突出的生物活性。研究表明，萜类化合物可有效抑制CRC细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和阻滞细胞周期，同时可调控炎症相关通路，抑制侵袭、转移和血管生成，在CRC预防和干预研究中显示出重要的理论意义和应用潜力。
Tagitinin C（TC）是一种源自亚热带药用植物肿柄菊（Tithonia diversifolia (Hemsl.) A. Gray）的生物活性代谢物，在CRC中表现出明确的抗肿瘤活性，可显著抑制CRC细胞增殖和迁移，并诱导细胞周期阻滞，具有开发为CRC候选药物的潜力。Wei等人通过体外实验发现，TC（5, 10, 20 μM）以浓度和时间依赖性方式抑制SW480、DLD1和HCT116细胞的增殖和迁移，同时诱导细胞周期阻滞。TC（20 μM）触发HCT116细胞早期铁死亡。机制上，TC促进PERK磷酸化和eIF2α激活，伴随Nrf
